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항류코트리엔제
입력일:2005-06-12 / 수정일:2007-11-11 / 조회수:20778 / 추천수:354 / 작성자:한만용
류코트리엔은 알레르기 반응에서 중요한 물질이다. 알레르기 반응에서 히스타민 보다 기관지 수축작용이 더 강하다. 이를 억제하면 알레르기 반응이 좋아질 것이라는 가정하에 약물이 개발되어 임상 연구를 끝내고 상품이 나오기 시작하고 있다. 1998년 미국 알레르기 학회에 갔을 때 이 신약에 대한 임상연구가 쏟아져 나오고 있었다. 현재도 이와 관련된 연구가 많이 나오고 있다. 현재는 기관지 천식, 알레르기 비염 및 두드러기와 같은 질환에 광범위하게 사용되고 있는 약물이다.
원료명은 Montelukast, Zafirlukast, Panlukasst 와 Ziluton 이 있다.
Pranlukast(Onon™)은 일본에서 개발된 것이다. 당연히 미국의 FDA에서 승인을 받지 못하였다. 1세 이상에서 사용될 수 있고 가루약이 있다.
Montelukast(Singulair™) 은 미국에서 개발된 것입니다. 2세 이상에서 사용될 수 있고 하루 한번 먹습니다. 이후 가루약이 개발되어 1세 이상에서 허가를 받았다.
Zafirlukast(Accolate™) 는 Zeneca 회사에서 만들었는데 아직 우리병원에 안들어 와 있다. 아직 12세 이상에서만 허가받았는데 많은 연구에서 5세에서도 사용하고 있다.
위 세 약물이 모두 류코트리엔 수용체 억제제인데 반해 Ziluton 은 5-LO 를 억제하는 약물이다. 부작용이 많은 것으로 알려져 있고 우리나라에 들어와 있지 않다.
항류코트리엔 개발 사
1970년대 구조식을 알기 전부터 류코트리엔 수용체에 대한 길항제를 확인하는 연구가 시작되었다. 이미 Fisons 에 의해서 1973년에 FPL-55712 라는 물질로 수용체 길항제를 확인하였다. 일본에서도 이와같은 연구가 활발하여 ONORS-411 이라는 물질을 발표하였고 1987년 현재 오논™ 이라 팔리고 있는 류코트리엔 길항제인 ONO-1078 이라는 물질을 발표하였다. 미국에서 Merk는 L-649,923 이라는 물질을 발표하였지만 임상까지 발전하는 데에는 실패하였다.
이후로도 연구는 계속되었다. 1988년 Lilly 사에서도 LY-171,883 물질을 발표하였지만 결국 상품화하는 데에는 실패하였다. 1991년 현재는 합병되어 Astra-Zeneca 라는 회사가 되었지만 당시에는 Zeneca 라는 회사가 ICI-204,219 라는 물질을 발표하였으면 현재 상품명으로 Zafirlukast™ 으로 팔리고 있다. 몇차례 실패를 보았던 Merk 사도 연구를 시작한지 17년 만인 1992년 MK-0571 이라는 물질을 발표하여 이것이 현재의 Singulair™ 으로 활용되고 있고 1997년 핀란드에서 사용되어 1998년 FDA 공인을 받았다.
항 류코트리엔제 부작용
류코트리엔 길항제와 Placebo를 투약한 후 부작용이 있는가에 대한 연구가 많다. Placebo를 투약한 그룹과 류코트리엔 길항제를 투약한 그룹간에는 부작용 발현율이 전혀 차이가 없다. 그러므로 보호자가 이러한 약물을 먹고 와서 어떤 부작용이 있다고 호소하면 의미가 없다고 생각을 한다. 외국 집담회에서 하루에 최고 10개까지 먹고 부작용이 없었다는 내용을 들은 적이 있다. 개인적인 경험도 마찬가지이다. 싱귤레어가 먹어보면 맛이 있기에(샘플용으로 받은 것을 천식 환자가 아닌 내가 입이 심심할 때 집어먹고 싶을 정도로 맞이 있다.) 어떤 아이들은 10여 알을 먹었다고 나에게 전화하는 보호자가 있었다. 그 아이는 부작용이 나타나지 않았다. Zileuton은 간 독성과 연관이 있고 이 약물로 치료하는 동안 간 기능을 모니터링 하는 것이 추천된다. 항 류코트리엔제에 의한 Churg-Strauss 증후군의 발병은 대부분 항 류코트리엔제 투여에 의한 것이라기 보다는 전신적 혹은 흡입용 스테로이드의 용량을 줄이면서 기존의 질환이 나타나는 것으로 추정하지만 인과관계가 확실하지 않다.
항류코트리엔제의 기전
위 표에 보이는 것이 아라키돈 산이 Cycloxygenase 에 의해 프로스타그란딘과 5-Lipoxygenase 에 의해 류코트리엔으로 대사되는 과정이다. Cycloxygenase는 아스피린과 인도메타신으로 억제되어 발열작용이 있는 프로스타그란딘 대사과정을 억제한다. 스테로이드는 Phospholipid가 아라키돈산으로 대사과정을 억제하여 염증작용을 줄인다. 류코트리엔 제는 오른쪽 대사과정에 관여한다. 5-Lypoxygenase 에 의해서 류코트리엔이 대사되면 이것인 류코트리엔 C, D, E4로 순차적으로 대사된다. 이를 Cysteyl Leukotriene 이라고도 한다. 이러한 류코트리엔이 폐의 호산구나 비반세포의 수용체에 작용하여 염증작용이 일어나게되는데 이를 억제하는 약이 류코트리엔 길항제이다. 이에는 수용체를 억제하는 Montelukast(Singulair™)과 Pranlukast(Onon™) 과 Zafirlukast(Accolate™) 이 있다.
우리나라에 아직 들어오지 않았지만 5-Lipoxygenase를 억제하는데 작용하는 Zileuton 이라는 약이 있다. 이외에도 개발되고 있는 약제로 Leukotriene B 수용체를 억제하는 LY-293,111 이라는 약물이 있으나 아직 허가받지 못하여 연구중에 있다.
류코트리엔의 발견
1938년 Feldberg 와 Kellaway는 Guinea-pia 에 cobra venom 의 화학반응물질을 확인하였다. 이 물질이 당시 알려진 히스타민과 달리 천천히 반응을 보이는 것을 확인한 후 이를 SRS(Slow Reacting Substance) 라 명하였다. 이러한 발견 후 이 물질이 천식 및 알레르기와 연관이 있을 것이라는 설명은 Schultz and Dale 에 의해서이다. 1950년대 여러 연구자들에 의해서 SRS 가 기관지 수축물질이라는 것을 밝혀냈다. 정확한 연계고리를 확인한 사람은 1960년대 초 Brocklehurst 에 의합니다. 그는 SRS 에서 아나필락시스와 천식의 연결고리를 증명해 보였습니다.
1960년대에 들어와서 Slow reacting 물질중에서 Bradykinin 과의 차이를 두기위해서 Slow-reacting substance of anaphylaxia(SRS-A) 라 명명하기 시작하였습니다. 1970년대 후반에 들어와서 SRS-A 가 류코트리엔이라는 사실이 밝혀지었다. 이때 와트슨과 크릭(Watson and Crick)이 DNA 의 나선형 구조를 발표하였고, 이 발표는 여러 학문에 중요한 영향을 끼친다. 1979년 Murphy, Hammarstrom and Samuelsson 이 SRS-A 의 구조를 밝혀내었다. 이 구조의 발표로 그는 노벨 의학상을 수상하였으며 이후 cysteinyl leukotriene 물질을 확인하는 새로운 창을 열은 것이다.
즉 시대를 분류하면 1940년대가 SRS-A 의 발견시대이고 1960년대는 생화학적 작용기전에 대해 이해가 넓어지었으며 60년대 후반부터는 면역, 세포학적 분류가 시도되고 1970년대에는 생화학적 구조를 완성하여 1970년대 말에 마지막 구조식을 이해하였다
천식 치료로서의 항류코트리엔제
기관지 확장효과, 천식 증상 감소, 폐 기능 호전, 기도 염증과 천식 악화 감소에 효과가 있다. 경증 지속성 천식환자에서 도움이 되며 아스피린 과민성 환자에서도 도움이 된다. 그러나 조절제로서 흡입용 스테로이드와 비교항ㅆ을 때 효과가 떨어진다. 추가요법으로 흡입용 스테로이드를 사용하면서 중등증 또는 중증 천식환자에서 스테로이드 용량을 줄일 수 있다. 추가요법으로 지속성 베타2 항진제와 비교하였을 때 효과가 떨어지는 것으로 알려져 있다.
그러나 이는 천식치료에서 소아에서 매력이 있는데, 천식과 감별하기 힘든 세기관지염의 증상을 완화시키는 효과가 있고 흡입치료를 하기 힘들어 하는 경증 지속성 환자에서 1차약으로 소아에서 사용가능하다는 점이다.
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증례
현재위치 : 알레르기/호흡기
