알레르기 개론 시간은 의과대학생들이 알레르기 학문에 처음 접하면서 배우게 될 기본적인 면역학적, 유전학적, 세포학적 내용의 기본을 다시 정리하는 시간이다.이를위해 기초면역학에 대한 기본적인 정보를 알고 있어야 한다.

정리한 순서는 다음과 같다.

• - 학습목표
• - 면역학은 미생물의 발견과 더불어 시작되었다.
• - 인체가 항원을 인식하고 반응하는 것을 연구하는 것이 면역학의 핵심이다.
• - 면역 이상 반응을 1960년대에 한 연구자가 4가지로 분류하였다.
• - 제 1형 반응이란 IgE를 매개하는 반응을 말한다.
• - 제 2형 반응은 세포독성 과민반응이다.
• - 제 3형 반응은 면역복합체(항원/항체) 반응이다.
• - 제 4형 반응은 세포매개 지연성 면역반응이다.
• - 알레르기, 과민반응, 알레르겐, 아토피, 아토피피부염의 정의
• - IgE는 알레르기 질환을 이해하는 핵심항체이며 1960년대 알려졌다.
• - IgE를 만드는 세포는 B세포이다.
• - 알레르겐은 알레르기 면역반응(IgE)을 일으키는 물질이다.
• - 비만세포는 알레르기 염증 초기반응에 중요한 화학물질들을 분비한다.
• - 비만세포에서 분비되는 조기 화학물질은 이미 만들어진 물질과 새로 만들어지는 물질로 나뉜다.
• - 비만세포는 IgE를 매개하지 않고 다른 자극에도 쉽게 화학물질을 쏟아낸다.
• - 호산구는 만성 알레르기 반응의 중추적인 역할을 한다.
• - 결국 알레르기 반응은 여러 세포가 관여하여 일어나는 것이다.
• - 알레르기 반응은 두가지로 나뉜다. 조기반응, 후기반응
• - 면역반응을 7가지 종류로 세분할 수 있다.
• - 항원은 세가지 방법으로 포획된다.
• - 외부항원 중 수지상세포는 Pathogen과 알레르겐을 다르게 인식한다.
• - Th1/Th2 파라다임과 그 변화

알레르기 개론의 학습목표는 다음과 같다.

• 1093. 과민성 반응(hypersensitivity reaction)을 분류하고 각 유형별 질환을 2가지 이상 열거한다.
• 1094. 보체 활성화의 고전경로와 대체경로를 비교한다.
• 1095. 보체 활성화에 의한 세포막 용해 기전을 설명한다.
• 1096. 보체 활성 경로의 조절 기전을 설명한다.
• 1097. 세포매개 면역반응에 관여하는 작동세포를 열거한다.
• 1098. 세포매개 세포독성의 기전을 열거한다.
• 1099. 알레르기 염증반응에 관여하는 세포의 종류와 작용을 기술한다.
• 1100. 주요 알레르겐의 종류와 특성을 설명한다.
• 1101. 조기 및 후기 알레르기 반응의 차이를 설명한다.
• 1102. 아토피성 알레르기와 비아토피성 알레르기의 차이를 설명한다.
• 1103. 소아 알레르기 질환의 알레르기 행진(allergic march)을 설명한다.

면역학은 미생물의 발견과 더불어 시작되었다.

- 면역계는 다른 학문과 같이 매력적인 학문임에 틀림없다. 면역학은 1796년 영국인인 에드워드 젠너(Edward Jenner)가 우두바이러스(Cowpox)로 천연두(Smallpox)를 예방한다는 보고로 시작되었다고 보통 설명하고 있다. 원리는 간단하다. 우두바이러스를 사람에게 투여하였더니 천연두가 걸리지 않았다는 것이다. 이를 종두법(vaccination)이라 불렀다. 종두법은 100년 후 지석영이 1879년 부산에 있는 일본인 의원에서 배워 처음 실시하였으니 우리나라도 면역학이 생긴지 100년 이상이 흐른 것이다.

- 이후 의학계에는 두 명의 거장을 통해서 혁명적인 변화가 일어나기 시작하였다 . 이는 미생물의 자연 발생설을 부정하고 광견병 예방접종을 시행한 프랑스인 파스퇴르(1908년 러시아인 메치니코프와 함께 노벨상)와 인체 특이질병은 특정한 미생물에 의한다는 것을 증명한 독일인 로베르트 코흐(1905년 결핵에 대한 세포면역으로 노벨상)이다.

- 미생물의 발견에 의해서 미생물에 대한 인체내 반응에 대해 확인하고자 하는 연구가 있었는데 1890년 독일인 에밀 본 베링(1901년 노벨상)과 일본인 시바사부로 키타사토에 의해서 ‘백신접종을 받은 사람의 혈청에는 그 병원체에만 특이적으로 결합하는 물질이 존재한다’ 라는 사실을 발표하였고 이것을 ‘항체’라고 불렀다.

- 이렇게 하여 지난 100여년 전부터 면역학은 시작되었다. 이번 시간에는 면역학 분야에서 면역과잉반응과 인체내 자가 물질에 대한 면역 반응에 대한 분야를 공부할 것이다.

인체가 항원을 인식하고 반응하는 것을 연구하는 것이 면역학의 핵심이다.

- 항원 (Antigen)이라 하면 미생물을 포함하여 인체 세포가 반응하게 되는 모든 물질을 말한다. 이때 항체를 생성하게 된다. 미생물이라 하면 4가지를 지칭하는데 이에는 세균 (Bacteria), 바이러스 (Virus), 곰팡이 (Fungus)와 기생충 (Parasite)이 있다. 항원은 항체와 대립되는 개념이지만 항체 생성 없이 포식세포(Phagocyte cells)에 의해 먹히고 소화되기도 한다. 이를 내재면역(Innate immune, 선천면역)이라고 한다. 적응면역(Adaptive immune)은 특이 항원에 항체가 만들어지고 특정 세포가 대응하는 것이다. 내재면역과 적응면역은 모두 백혈구의 활동에 의한 것이다.

- 미생물에 의한 감염에 대한 인체 반응을 ‘감염-면역’이라 한다. 이는 기초면역시간에 배우게 된다. 체내에 종양이 발생하였을 때 항원으로 인식하여 반응하는 것을 연구하는 학문이 '종양-면역' 이다. 정신 신경계가 또한 면역과 관련이 있다는 것이 최근에 밝혀졌기에 이를 ‘정신신경-면역’ 학문이라고 한다. 자기항원에 대해 자기항체를 만들어 나타나는 병이 '자가면역' 질환이고 이는 '알레르기' 질환 강의가 끝난 후에 강의가 이어질 것이다.

- 알레르기 반응이란 '알레르겐(알레르기항원)과 같은 비자기(non-self) 물질에 대한 면역학적인 과민반응'이다.

면역 이상 반응을 1960년대에 한 연구자가 4가지로 분류하였다.

- 이를 Coombs and Gell 분류라고 하고 질병 기전을 이해하는데 도움이 될 수 있다. 4가지로 분류하며 각 질병을 이해하고 예제를 알고 있어야 한다.

- Type I (제 1형 반응) :

기전 : IgE 매개 즉시반응 (IgE mediated acute reaction)

질병명 : 기관지 천식, 두드러기, 알레르기 비염, 아토피 피부염 과 아나필락시스

기전 설명 : 비만세포 표면에 IgE가 붙어있고 이곳에 알레르겐이 접촉하면 세포내 신호전달과정을 통해 비만세포 또는 호염기구에서 여러 물질을 분비, 생산해내어 나오는 반응

- Type II (제 2형 반응) :

기전 : 항체 의존형 반응 (Antibody dependent reaction)

질병명 : 수혈반응, 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, Goodpasture 질환, 포창(pemphigus), 중증근무력증(myasthenia gravis), Thyroid toxicosis(Graves’ disease)

기전 설명 : 세포표면에 드러나 있는 항원기(Antigenic determinants)와 항체(IgG 또는 IgM)가 결합하여 보체계를 활성화하여 세포용해, 사멸과정을 밟게되는 면역반응을 말한다.

- Type III (제 3형 반응) :

기전 : 면역 복합체 반응 ( Immune complex reaction)

질병명 : 혈청병, 혈관염, 사구체 신염, 전신성홍반성낭창, 류마토이드 관절염

기전 설명 : 세포외액에 항원과 항체가 결합하여 조직에 침착하여 독성을 나타내는 면역반응.

- Type IV (제 4형 반응) :

기전 : 세포매개 지연반응 ( Cell mediated delayed type reaction)

질병명 : 접촉성 피부염, 결핵, 나병, 이식거부, 갑상선염, 악성빈혈, 제1형 당뇨

기전 설명 : T 세포와 항원이 협동으로 여러 작용을 나타내는 면역반응.

심화학습 - 알레르기는 어떤 기전에 의한 병인가 ?

제 1형 반응이란 IgE를 매개하는 반응을 말한다.

- 가장 많이 알려진 반응이다. 먼저 알레르겐에 노출되어 인식되고 IgE가 만들어진다. 이는 표적조직의 비만세포(mast cell)나 호염기구(Basophil)에 들어붙어 있다가 새롭게 항원에 노출이 되면 세포에서 여러 화학물질을 쏟아내므로서 반응이 일어나는 것이다. 이러한 질병에는 기관지 천식, 두드러기, 알레르기 비염, 아토피 피부염과 아나필락시스가 있다.

- 알레르기 비염에 대해 생각해보자. 어떤 사람이 곰팡이 포자(Asp f 1)에 의해 비염이 악화된다. 그는 자동차에 타기만 하면 콧물이 나고 재채기를 한다. 허구한 여름날에도 그는 코 막혀서 감기앓느냐는 소리를 자주 듣는다. 어느날 친구를 만나기 위하여 지하철을 타게 되었다. 지하철에는 곰팡이가 많이 부유한다는 뉴스가 있었다. 지하철을 타고 가다 그는 콧물과 재채기, 코가 간지러움을 느꼈다. 이런 상황에서 면역학적으로 그의 코에서는 어떤 반응이 일어났을까 ?

- 이를 체내에서 항원과 항체의 반응을 설명하면 다음과 같다.

- 공기 중에는 많은 수의 알레르겐과 바이러스, 세균들이 돌아다닌다. 이 중에는 곰팡이에서 떨어져 나온 포자가 있고 공기 중에 부유하던 곰팡이 포자가 숨을 쉬는 알레르기 비염을 앓는 사람의 코 점막에 달라붙게 된다. 코 점막에는 많은 수의 비만세포가 있다. 이 세포에 붙어있던 항체의 일종인 IgE는 즉시 곰팡이 포자에 대해 민감하게 반응을 보이게 된다. IgE가 서로 교차반응이 일어나며 비만세포내로 신호전달을 한다. 곰팡이 포자를 퇴치하기 위해 비만세포는 바로 화학물질을 분비할 것이다. 이에는 콧물과 재채기를 유발하는 히스타민과 류코트리엔과 같은 화학물질이 포함된다.

- 이런 화학물질을 억제하는 약이 감기약에 쓰이는 항 히스타민제재와 알레르기 비염에 쓰이는 항류코트리엔 약들이다. 코 점막에 보이지 않는 화학물질의 이러한 갑작스런(폭발적인) 분비로 인해, 당황한 그는 한 손에 티슈를 웅켜쥐고 코를 훌쩍이며 친구를 만나게 된다.

제 2형 반응은 세포독성 과민반응이다.

- 세포표면에 항원 (Antigenic determinants) 이 노출되어 있다면 항체가 이를 인식하게 되고 보체계가 활성화되어 항원이 표시되어 있는 세포를 식균작용이나 NK 세포로 죽이는 반응이다. 이에 관여하는 항체는 IgG 또는 IgM 이다. 드물게 IgA가 관여를 한다. 만일 항원이 적혈구에 있다면 적혈구가 깨지면서 용혈이 일어날 것이고, 혈소판에 있다면 혈소판 감소증이 일어날 것이다. 이러한 기전에 의한 질병에는 수혈반응, 용혈성 빈혈 , 혈소판 감소증, Goodpasture 질환, 천포창(pemphigus), 중증근무력증(myasthenia gravis), Thyroid toxicosis(Graves’ disease) 가 있다.

- 예를 수혈 부작용을 들어보자. A형인 사람이 B형인 사람에게서 수혈을 받게 되면 B형 적혈구에 나타난 B형 항원을 A형 혈청에 있는 B형 항체가 인식하고 이에 보체계가 활성화되어 일어나게 된다.

- Goodpasture 증후군은 기저막(basement membrane)의 제4형 콜라겐 a3 사슬에 대한 항체가 생겨 이 항체가 신 사구체 기저막이나 폐포 기저막에 결합하여 염증반응을 일으킨다.

- 수용체에 대한 자가항체가 만들어지어 수용체의 기능을 자극하거나 억제하여 질환을 유발할 수 있다. 이러한 수용체의 항체가 길항제 (antagonist) 또는 작용제(agonist) 역할을 할 수 있으며 이를 따로 분류하기도 한다(II b 또는 Type 1/7 ; 4가지 분류에서는 IIa/IIb로 나뉘고 이를 IIb로 하며, 면역반응을 7가지 종류로 나눌 때에는 Type 1 임을 의미한다. 이에대한 자세한 설명은 '면역반응을 7종류로 세분할 수 있다' 항목을 보라).

이에는 Graves 질환, 중증근무력증, 인슐린 저항성 당뇨병 (Insulin resistant Diabetes), Hypoglycemia 와 일부 만성 두드러기가 있다.

- Graves 질환은 TSH 수용체에 대한 자가 항체로 갑상선 기능 항진증이 나타난다.

- 중증근무력증 (Myasthenia gravis)은 NM 접합부위에 존재하는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 α 사슬에 대한 자가 항체가 생겨서 신호전달이 억제되고 근 무력증이 나타나는 것이다.

- 인슐린 저항성 당뇨병(Type IIb)은 인슐린 수용체에 대한 길항제가, 저혈당증은 인슐린항체 작용제가 발현된 것이다.  만성 두드러기 일부 환자에서는 FceRI-α의 자가항체 IgG가 만들어지어 이 항체가 분비를 증가시켜 반응이 일어난다.

- 항체 매개 세포독성반응 (IIa)

• 보체 활성화를 통한 Opsonization,
• 보체 Membrane attack complex(MAC ; C5-9)에 의한 용혈작용(lysis)
• ADCC(Antibody dependent cell mediated cytotoxicity)

- 생물학적(biological) 기능을 가진 분자 들의 작용제, 길항제 역할(IIb, 1/7)

• 작용제 : 저혈당증, 만성두드러기 일부, Graves disease
• 길항제 : Type IIb 당뇨병, 중증근무력증

- Opsonization이란 20여개의 보체가 연쇄적으로 작용하여 항원을 둘러싼 후 대식세포의 C3b 수용체와 결합하여 항원을 분해하기 쉽도록 하는 작용. 예를들어 혈소판 감소증 환자에서 혈소판에 항체가 붙고 이에 보체가 작용하여 대식세포 작용으로 혈소판을 없애는 기전.

- 용혈작용(Cell lysis)란 보체가 활성화되고 보체 MAC 작용으로 세포에 구멍을 뚫어서 세포를 죽이는 작용이다. 예를들어 적혈구에 페니시린이 붙어 있고 Anti-penicilloyl 항체가 붙고 이에 따라 보체가 활성화되며 MAC 작용으로 적혈구를 파괴시키는 작용이다. 이를 Penicillin-induced autoimmune hemolytic anemia 라 한다.

- ADCC 작용이란 항원과 항체가 붙고 보체가 활성화되어 NK세포나 대식세포의 작용에 의해 Cell에 Toxicity를 주어 작용한다. 예를들어 갑상선 질환에서는 항갑상선항체(anti thyroid Ab)에 항체결합반응을 하여 갑상선염을 일으킨다. 또 다른 예로는 기생충이 침범하였을 때 기생충에 IgG가 붙고 이에대한 FcgRII를 가진 호산구가 결합하여 기생충에 독성 작용을 하는 것이다.

 

제 3형 반응은 면역복합체(항원/항체) 반응이다.

- 항원과 항체가 결합하여 조직에 침착하여 독성을 나타내는 면역반응이다. 이에는 혈청병, 혈관염, 사구체 신염과 전신성홍반성낭창, 류마토이드 관절염과 같은 자가면역질환이 속한다.

- 가장 많이 알려진 반응은 ‘혈청병(Serum sickness)’ 이다.

- 체내에 이질적인 단백질이나 혈청을 투입하면 이에 대한 항체가 생성되고 이 항원-항체 결합체가 조직에 침착되어 병을 일으키는 것이다. 혈청병은 Pirquet 과 Schick이 디프테리아를 치료하기 위해 말에다 디프테리아 독소를 주사하고 이에대한 항체를 얻어 인체에 투여한 후 증상이 발현되어 기술하면서 알려졌다.

- 1900년대 초 백신이라는 개념이 어설프게 소개되면서 많은 의사들은 감염병을 조절하기 위해서 종두법과 같은 방법으로 백신제조 하고 치료를 하였다. 이에는 필연적으로 이종 단백질이라고 할 수 있는 동물 혈청이 사용되었고 당시 25% 이상의 심각한 부작용과 사망률을 기록하게 된다.

- 이러한 복합체가 혈관에 침착하면 혈관염이 생기게 되고 콩팥에서는 사구체 신염 이 생기게 된다. 관절에도 생기고 피부를 비롯한 전신에 증상이 나타나게 된다. 이러한 면역복합체는 쉽게 포식세포에 의해서 제거되는데 다량의 항원이 들어왔거나 항원이 제거하는데 실패하여 지속적으로 항원이 체내에 존재할 때 혈청병이 일어나게 된다.

- 예를 들어 세균성 심내막염과 만성 바이러스성 간염이 혈청병과 비슷한 증세가 나타나게 된다. 또한 자가 면역질환인 전신성홍반성낭창과 류마토이드 관절염도 이와 같은 면역기전에 의하여 증상이 발현된다. 일부 흡입 알레르겐에 의해서 IgG 반응이 일어나게 되는데 폐의 폐포벽에 면역복합체가 형성되어 폐기능에 문제를 발생시킨다. 이에는 농부폐(Farmer’s lung)와 같은 과민성 폐장염 이 속한다.

- 국소적인 혈청병의 모델로는 Arthus reaction 이 있다. 피부에 항원을 주입하면 항체와 함께 면역 복합체를 형성하고 보체가 활성화되고 백혈구의 Fc 수용체에 부착되어 백혈구에서 화학물질이 분비되어 국소적 염증 반응이 일어나며 주사한 자리 근처에 작은 동맥에 혈관염이 생기는 것이다.

심화학습 - Rh 음성인 산모에게서 첫번째 아이가 Rh 양성인 아이가 태어난다면 두번째 아이가 태어날 때 어떤 반응이 일어나는가 ? 이렇게 하여 아이를 잃는 것을 태아적아구증 (胎兒赤芽球症 ; Erythroblastosis fetalis)이라고 한다. - 한 아이가 감기에 걸린 후 Post-streptococcal glomerulonephritis (APSGN)에 걸리었다. 기전을 설명하라.

제 4형 반응은 세포매개 지연성 면역반응이다.

- 외부항원을 T 세포가 인식하여 일어나는 면역반응을 말한다. 이는 B세포를 통한 항체와 관련이 없기에 세포매개면역반응 (Cell mediated reaction) 이라 불린다. 항원이 들어오면 특이 T세포를 만들기 위한 분화, 분열에 시간이 필요하며, 면역반응이 일어나기 위해서는 며칠이 소요되기에 지연성 면역반응 (Delayed type reaction)이라고도 한다.

- 가장 흔한 반응의 지표는 결핵에 대한 튜버클린 반응(Tuberculin reaction)이다. 이를 해석하는데 48-72시간이 필요하다.

- 피부에 결핵 단백질을 소량 투입하면 이를 없애기 위해 랑게르한스와 같은 수지상세포가 국소 림프절로 이동하여 T세포에 항원을 전달하게 되고 활성화된 T세포가 국소부위로 이동하여 항원을 없애기위한 반응을 보이게 된다. 이런 반응을 보이는 대표적인 질환으로는 접촉성 피부염, 결핵, 나병(한센병), 이식거부, 갑상선염, 악성빈혈, 제1형 당뇨가 있다.

- 가장 흔하게 설명하고 발생하는 것은 옻나무(Ivy)에 의한 접촉성 피부염이다. 이 독성물질이 피부에 닿으면 Th1세포 반응이 주로 염증반응에 기여하게 된다. 이외에도 다양한 화학물질에 의해서 접촉성 피부염이 일어날 수 있다.

- 접촉성 피부염이 CD4 세포(주로 Th1) 반응이라고 할 수 있으며 악성빈혈과 제 1형 당뇨와 같은 경우는 CD8 세포 반응이다. 인슐린을 분비하는 세포(pancreatic islet cell)가 MHC I을 표현하고 이에 CD8세포가 반응하여 세포자멸(apoptosis)를 일으키는 것이다. 악성 빈혈 환자의 90%는 Antiparietal 세포 항체를 가지고 있다.

- T 세포 반응이 주로 일어나기 보다는 병리학적으로 육아종(Granuloma)를 형성하는 질병이 있다. 이에는 결핵, 나병, 기생충 감염, 베릴륨증(Berylliosis)와 석면증(asbestosis) 가 있다. 결핵균, 나균 또는 석면과 베릴륨같은 물질을 대식세포가 처리 또는 소화하지 못하고 T세포가 지속적으로 동원되어 일어나는 반응이다. 그러므로 제 4형 반응을 ‘지연반응형’과 ‘육아종형(Granulomatous reaction)’으로 나누기도 한다.

• 지연반응형 : 튜버클린 반응, 접촉성 피부염, 이식거부, 갑상선염, 악성빈혈, 제 1형 당뇨
• 육아종형 : 결핵, 나병, 기생충감염, 베릴륨증, 석면증

알레르기, 과민반응, 알레르겐, 아토피, 아토피피부염의 정의

알레르기

알레르기는 면역학적 기전에 의해 야기되는 과민반응을 말한다. 알레르기는 항체 또는 세포에 의해서 매개될 수 있다. 대부분의 환자에서 알레르기 반응을 전형적으로 유발하는 항체는 IgE항체에 속하며, 이들은 IgE-매개성 알레르기에 이환되었다고 할 수 있다. IgE에 의한 알레르기 반응은 ‘아토피 환자’에서만 일어나는 것은 아니다. 비 IgE-매개성 알레르기는 dextran-면역복합체에 의한 아나필락시스나, 요즘은 드물지만 과거에 제III형 과민반응으로 분류되었던 혈청병의 예에서와 같이 IgG항체에 의해 매개될 수 있다. 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)에서는 IgE와 IgG항체가 모두 발견된다. 알레르기성 접촉피부염은 림프구에 의해 매개되는 대표적인 알레르기 질환이다(유럽학회 정의).

알레르기 반응이란 알레르겐(알레르기항원)과 같은 비자기(non-self) 물질에 대한 병적인 과민반응이라고 할 수 있다. 이는 Th2 세포반응으로 대표되는데 이에는 IL-4, IL-5와 IL-13과 같은 사이토카인이 관여하고 RANTES, eotaxin과 MCP-3와 같은 케모카인이 알레르기 염증반응에 중요한 역할을 한다. 자기(self)물질에 대해서 병적인 과민반응을 보이면 이를 자가면역질환이라 말하게 된다.

알레르겐

알레르겐은 알레르기를 일으키는 항원이다. IgE나 IgG항체와 반응하는 대부분의 알레르겐은 단백질 항원으로, 보통 탄수화물기를 갖고 있다. 그러나 때로는 순수한 탄수화물도 알레르겐이 될 수 있다고 추측된다. 드물게는 합텐으로 작용하는 isocyanate나 anhydride 같은 저분자 화학물도 IgE항체와 반응하는 알레르겐으로 불린다. 알레르기성 접촉 피부염에서는 T세포와 반응하는 크롬, 니켈, formaldehyde 같은 저분자 물질이 주요 알레르겐이다.(유럽학회 정의)

알레르겐(Allergen)이란 IgE반응을 증폭하여 증상을 일으키는 물질이다. 그러나 이는 IgE 반응 없이도 일어나기도 하는데, 예를들어 IgE 반응과 연관성이 적은 소화기계 알레르기 반응은 T세포가 관여하는 면역학적 과민반응이고 알레르기 증상을 유발하는 알레르겐이지만 IgE를 매개하지 않는다. 이를 흔히 ‘내인성’ 이라고 표현하기도 한다. 알레르겐이란 용어는 종종 항원(Antigen)과 같은 뜻으로 사용되기도 하지만 항원이 알레르겐은 아니다. 예를 들어 집먼지 진드기는 알레르겐이라고 하지만 항원이라는 표현은 잘 쓰지 않는다. 역으로 어떤 균이 체내에 들어왔을 때 이를 항원이라고 표현하지 알레르겐이라고 표현하지는 않는다.

아토피

아토피는 보통 소아기 또는 사춘기에 알레르겐에 감작되어 IgE 항체를 생산하는 개인적 혹은 가족적 성향이다. 그 결과 천식, 비/결막염 또는 습진 등 전형적 증상이 발생할 수 있다. ‘아토피’나 ‘아토피성’이라는 용어는 누구나 노출되는 주변환경의 알레르겐에 대해 대다수의 사람들이 지속적인 IgE항체 반응을 일으키지 않는 것과는 달리 IgE-감작을 일으키는 유전적 소질을 기술하는 데에 국한해서 사용해야 한다. 즉 아토피란 IgE 항체 고 반응자에 대한 임상적 정의라 할 수 있다. 아토피란 용어는 혈청 IgE항체나 양성 피부단자시험으로 IgE 감작이 증명되기 전에는 사용해서는 안된다. 전형적인 아토피환자에서 나타나는 알레르기 증상에는, 예를 들어 ‘아토피성 천식’ 같이 아토피성이란 용어를 쓸 수 있을 것이다. 그러나 일반적으로는 IgE-매개성 천식을 아토피성 천식이라고해서는 안된다. 또한 막시류 곤충의 독이나 약물처럼 흔치 않은 알레르겐의 대량 노출에의한 피부단자시험 양성반응이나 IgE항체의 존재를 가지고 아토피라고 진단해서는 안된다.(유럽학회 정의)

아토피란 좁은 의미로는 IgE가 증가되어 있는 상태를 말한다. IgE가 기생충이나 다른 병으로도 증가될 수는 있지만 아토피는 유전적인 경향을 띠게 된다. 알레르기는 이보다 넓은 의미로 사용된다.

과민증

과민증(hypersensitivity)은 정상인에서는 관용되는 어떤 특정한 자극에 노출됨으로써 객관적으로 재현 가능한 증상 또는 증후가 유발되는 것이다. 비 알레르기성 과민증 : 이는 면역학적 기전이 증명되지 않은 과민증을 기술하기 위한 용어이다.(유럽학회 정의)

과민반응이란 알레르기보다 더 넓은 범위로 사용한다. 이는 면역학적 기전에 의하지 않고도 일어날 수 있는 여러 증폭된 증상, 반응을 말한다.

질환에 관한 용어

천식(GINA 정의에 의함)

천식은 각종 세포, 특히 비만세포, 호산구, T 림프구가 작용하는 기도의 만성 염증성 질환이다. 질병감수성이 있는 사람에서 이러한 기도 염증은 특히 밤과 새벽에 천명, 숨참, 가슴 답답함, 기침 등의 증상을 반복적으로 일으킨다. 이들 증상은 흔히 여러 정도의 전반적 기류장애를 수반하는데 이는 저절로 혹은 치료에 의해서 적어도 일부분 회복될 수 있다. 기도 염증은 또한 각종 자극에 대한 기도반응성의 증가현상을 일으킨다.

알레르기성 천식은 면역학적 기전에 의한 천식으로, IgE-매개성 기전의 증거가 있으면 IgE-매개성 천식으로 부른다. IgE항체는 조기(즉발성)와 후기 천식반응을 모두 야기할 수 있다. 그러나 다른 알레르기 질환에서와 같이 후기 및 지발성 반응에는 T세포의 관여가 중요하다고 여겨진다. 증상의 지속기간에 따라 천식은 간헐성 혹은 지속성으로 불릴 수 있다.(유럽학회 정의)

비 알레르기성 천식

이는 비 면역학적 형태의 천식을 위한 용어다. 외인성, 내인성과 같은 과거의 용어들은 알레르기성과 비 알레르기성 천식을 구분하는 데에 더 이상 사용하지 않는 것이 좋다.(유럽학회 정의)

비결막염

코와 결막에 일어나는 면역학적 과민반응의 증상을 알레르기성 비결막염이라고 하며, 대부분 IgE-매개성이다. 증상의 지속기간에 따라 간헐성과 지속성으로 구분하는 것이 유용할 수 있다.(유럽학회 정의)

피부염

피부염은 피부의 국소적 염증에 대한 포괄적 용어이다. 흔히 “아토피 습진/피부염”으로 알려진 질환은 단일 질환이 아니며 공통된 특징을 갖는 여러 질환의 집합이라 할 수 있다. 피부염보다 더 적절한 용어는 습진이다. 알레르기성 천식, 비/결막염과 연계된, 즉 아토피 체질자의 습진은 아토피성 습진이라 불러야 한다. 저분자량의 화학물질에 접촉하면 주로 TH1림프구에 의해 매개되는 알레르기성 접촉 피부염이 발생할 수 있다.(유럽학회 정의)

비 알레르기성 피부염은 자극성/독성 접촉 피부염으로도 불릴 수 있다.

IgE는 알레르기 질환을 이해하는 핵심항체이며 1960년대 알려졌다.

- 알레르기 질환은 이미 100여년 전에 알려졌다. 그 당시 알레르기 질환을 앓고 있는 사람의 혈청을 건강한 사람에게 (피부 안쪽에) 투여하였을 때 알레르기를 일으키는 무엇인가가 정상인에게 넘어가서 알레르기를 일으킨다는 것이 알려져 있었지만 그것이 무엇인지를 잘 알지 못하였다. 이를 reagin 이라고 하였다. 이후 이 물질이 일본인 연구자에 의해 1960년대 IgE 라는 것이 확인되었고 알레르기 면역 기전에 대한 설명이 점차 분명해지기 시작하였다.

- IgE는 항체이다. 항체란 외부물질 자극에 대해 반응하는 물질이다. 이에는 IgE 이외에도 IgG, IgM, IgD 와 IgA가 있다. 이러한 항체가 만들어져 신체 곳곳을 돌면서 감시체계를 이룬다.

그림) 면역글로불린이다. 항체는 대부분 비슷한 구조식을 가지고 있다. 두개의 동일한 중쇄(Heavy chain)와 경쇄(Light chain)로 구성되어 있고 각각은 모두 가변부위(Variable region)와 일정부위(Constant region)를 가지고 있다. 두 개의 가변 부위가 서로 합쳐지면서 항원결합 부위를 형성한다.

IgE를 만드는 세포는 B세포(형질세포)이다.

- IgE는 제 1형 면역반응을 일으키는 주요한 면역글로불린이다. 이러한 면역글로불린을 만드는 것은 B 세포이다. 한가지 B 세포는 한가지 항체만 만들어 낼 수 있다.(Clonal selection hypothesis). B 세포의 MHC II 와 TCR, 공동자극인자인 CD40과 IL-4, IL-5와 IL-6 같은 사이토카인 영향으로 분열(Proliferation)과 분화(differentiation; Class switch, Affinity maturation) 한다. Class switch는 IgM에서 IgG, IgA와 IgE로 변하는 것을 말한다. IL-4 는 IgM에서 IgE 변환을 유도하며 인터페론 감마(IFN-gamma) 는 억제한다. 이외에도 IgE를 생성과 조절하는 메카니즘에는 여러인자가 관여를 한다.

- 이중 T 세포와 사이토카인은 매우 중요하다. 알레르겐이 B세포의 특이 IgM과 결합하면 세포내에서 처리되어 MHC class II를 통해 T세포제시되고 CD40/CD40L 결합이 유도되고 다른 보조 분자들 또한 활성화되어 상호작용이 일어난다. 이로인해 IL-4가 T세포에서 분비되며 B세포는 IL-4에 의해 IgE isotype switching이 유도되어 IgE가 생성된다. 이는 IL-5, IL6 에 의해서 증강된다.

- 유전적인 요인에 의해서 IgE 생성이 증가되기도 한다. 이에는 5q31-33, 11q13과 6p 등이 있다.

- 이렇게 분비된 IgE는 호산구, 단구(monocyte), 대식세포, 혈소판과 호염기구, 비만세포의 Fc 수용체와 결합한다. IgE가 결합하는 수용체는 크게 두가지로 나뉜다. FceRI(에프씨입실론리셉터원)과 FceRII이다. FceRI은 IgE와 강력한 친화력(high-affinity)가 있고 상대적으로 FceRII는 low-affinity라 불린다. FceRII는 CD23 이라고 한다. CD23은 B 세포에 발현되며 항원제시 기능을 원활하게 할뿐만아니라 B세포에서 다양한 활동을 하는 것으로 알려져 있다. IgE가 이러한 수용체와 결합하게 된 상태에서 알레르겐이 들어왔을 때 알레르겐은 IgE와 결합하여 다양한 반응을 일으킨다.

- IgE는 혈중에 매우 낮은 농도로 존재한다. 예를들어 IgG보다 백만분의 1정도 농도이다. 아토피가 아닌 사람의 혈중에는 1 ~ 400 ng/mL 정도 있다. 이렇게 낮은 농도로 존재하여 면역글로불린 중 가장 늦게 발견되었다. 그러나 기생충 감염이 일어나거나 Wiskott-Aldrich 증후군, Hyper IgE 증후군을 앓는 사람은 5 – 100 ug/mL 의 고농도가 보이기도 한다. 또한 IgG의 반감기가 21 일 이지만 IgE는 2.5 일에 불과하다. 그럼에도 불구하고 IgE는 체내에서 매우 중요한 역할을 한다. 이러한 IgE를 결정하는 가장 중요한 사이토카인은 IL-4 와 IL-13 이다.

- IgE의 항 IgE는 중증 천식치료제로 개발되었고 이를 Omalizumab 이라고 한다. 아직 국내에 들어와 있지않지만 곧 시판될 예정이다.

알레르겐은 알레르기 면역반응을 일으키는 물질이다.

- 알레르겐이란 알레르기 면역반응(IgE ; Allergenic)을 유도하는 물질을 말한다. 이는 항원(IgG ; Antigenic)과 다른 의미로 사용한다.

- 알레르겐은 단백질이어야 한다. 탄수화물 또한 알레르겐으로 작용할 수 있을 것이라 여겨지지만 전통적으로 알레르겐은 단백질이다. 통상적으로 알레르겐이라함은 IgE 반응 매개작용이 일어나야 한다. 즉 특이 IgE가 발견되어야 한다. 비만세포 또는 호염기구에 IgE 가 FceRI Cross-linking이 일어나야 세포내 신호전달이 일어나는데 이를 위해서는 알레르겐은 적어도 두개의 IgE 결합부위(epitope)를 가지고 있어야 한다. 이를 위해서는 각각 최소한 15 AA(amino acid) 길이를 가지고 있어야 한다. 즉 알레르겐은 최소한 30 AA 잔기 (분자량 3 kD) 이상의 크기를 가지고 있어야 한다. 보통은 5 K ~ 50 KD 내외이다. 만일 이보다 적은 크기의 물질이 알레르겐으로 작용하기 위해서는 Carrier 단백질과 Hapten과정을 통해서 알레르겐 역할을 한다.

- 많은 단백질은 당화(glycosylation)과정을 밟아 당단백질(Glycoprotein) 형태를 띤다. 알레르겐또한 당단백질을 띠는 경우가 많다. 단백질 고유한 성질과 당단백질의 알레르겐 성질(IgE, Allergenic)과 면역학적 성질(IgG, Immunogenic)에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 당단백질은 단백질 자체보다 APC 흡수가 몇배 더 많이 일어나고 이는 APC의 수용체의 하나인 MMR이 당을 쉽게 흡수하는 성질에 기인한다. 이로인해 당단백질은 보다 많이 APC에서 처리되며 서로 다른 경로를 통해 처리된다.

- 이러한 특이 IgE를 만드는 작업은 T 세포에서부터 시작한다. T 세포는 단백질 자체를 인식하지 못한다. 이는 APC를 통하며 어떤 단백질은 Th2 반응이 유도되고 어떤 단백질은 무반응이 일어나는지에 대해서는 잘 알려지지 않았다.

- IgE와 결합할 수 있는 것들을 알레르겐이라고 한다면 알레르겐에는 여러 물질들이 있다. 흔히 이를 흡입성 알레르겐과 식품 알레르겐으로 나누고 흡입성 알레르겐은 또다시 실내 알레르겐(집먼지 진드기, 고양이, 실내 곰팡이, 강아지)과 실외 알레르겐(실외 곰팡이, 꽃가루)로 나눈다.

- 알레르겐 명명법은 3 단위로 이루어 지었다. 이는 1986년 WHO/IUIS(International Union o Immunological Societies. www.allergen.org)에서 체계화하여 1994년 개정된 것을 사용하고 있다. 예를들어 집먼지 진드기(House Dust midt)를 " Der p 1"(더-피원)이라고 부르는데 이는 집먼지 진드기의 한 알레르겐을 이른 것이다. 이때 첫글자인 'Der'는 집먼지 진드기의 속(屬, genus)의 이름인 'Dermatophagoides'의 앞 세글자를 딴 것이고 두번째인 'p'는 종(種, species)인 'pteronyssinus'의 앞글자만 따온 것이고 '1'은 발견한 순서이다. 그러므로 'Der p 2'는 Dermatophagoides pteronyssinus 두번째 발견한 알레르겐이라고 생각하면 된다. 이외에도 많이 사용되는 알레르겐 이름은 다음과 같다.(기입방법은 단어를 이태릭체로 하지 말고 각각에 한칸띄워서 쓴다)

- 조항원 ; 생물체 전체에서 추출한 항원

- 주 알레르겐(Major allergen) ; 모든 밝혀지는 알레르겐이 기록되는 것은 아니다. 집먼지 진드기는 50여 항원이 밝혀졌고 이중 30여가지가 알레르겐으로 작용한다. 이러한 알레르겐 중 주요 알레르겐이란 조항원에서 추출한 항원 중 그 물질에 알레르기 반응이 있는 환자의 50% 이상에서 반응이 나타나며, 특이 IgE가 검출되고, IgE 항체수치가 높은 경우의 항원을 말한다.

- 부 알레르겐(Minor allergen) ; 조 항원에서 알레르겐으로 작용하지만 환자의 50% 이하에서 반응을 나타내는 항원을 말한다. 주 알레르겐이 아닌 항원물질.

Der p 1

• * 속명의 영문 이니셜 3자. Der ; Dermatophagoides 를 이름
• * 종명의 영문 이니셜 1자. p ; pteronyssinus 를 이름
• * 발견된 알레르겐 순서 번호. 1 ; 첫번째로 발견된 알레르겐

Der p 1, Der f 1

구조적으로 유사한 것은 종이 다르더라도 동일한 번호를 사용한다.

Amb a 5.01

동일한 종내에서 아미노산 염기배열이 차이가 있는 isoallergen 경우에는 소수점 2자리 숫자로 표기한다. Isoallergen이란 IgE cross-linking의 상당한 부위를 공유하는 같은 알레르겐의 다양한 분자형태를 말한다. Isoallergen이 되기 위해서는 비슷한 분자 크기이며, 생물학적 기능이 같고, 아미노산 서열분석에서 67% 이상 같아야 한다. 이를 기입할 때에는 Bet v 1의 다양한 Isoallergen을 Bet v 1.01, Bet v 1.21과 같이 한다.

- 책에 언급되고 있는 알레르겐 몇 개 예제

집먼지 진드기

Der p 1 ; Dermatophagoides pteronyssinus

Der f 1 ; Dermatophagoides farinae

고양이

Fel d 1 ; Felis domesticus

강아지

Can f 1 ; Canis familiaris

곰팡이

Asp f 1 ; Aspergillus fumigatus

계란

Gad d 1 ; Gallus domesticus(Ovomucoid)

Gda d 2 ; Gallus domesticus(Ovalbumin)

* 비슷한 이름 기입법 : 강아지(Canis domesticus) 알레르겐인 Can d 1과 곰팡이인 Candida albicans의 용어가 헤깔릴 수 있기에 이는 Cand a 1 이라고 한다.

- 최근에는 이러한 알레르겐의 3차원적 분자구조들이 밝혀지고 있다. 예를들어

- 재조합 알레르겐이나 화학합성 알레르겐이 알레르겐과 구별될 필요가 생기게 되었다. 이를위해 재조합 알레르겐(recombinant allergen)은 글자앞에 'r'을 붙이고 화학합성(chemical synthetic) 알레르겐은 's'를, 알레르겐(natural allergen)은 'n'을 붙인다. 예를들어 최근 집먼지 진드기 알레르겐의 면역치료를 위해 재조합 알레르겐을 사용하여 면역치료 시도건수가 증가하고 있는데 이때 표기방법을 'rDer p 1' 으로 한다. 이렇게 새로 만든 알레르겐은 자연적인 알레르겐의 3차원적인 구조와 다르다. 자연적인 알레르겐은 유전정보의 번역 후 변환과정(post-translational modification)을 거쳐서 3차원 구조가 바뀌게 된다. 재조합 알레르겐은 이러한 구조와 다를 수 있다. 이러한 구조도 똑같이 만든 알레르겐을 글머리에 'rn' (recombinant natural), 'sn' (synthetic natural)이라 붙인다.

비만세포는 알레르기 염증 초기에 중요한 화학물질을 분비한다.

- 대한천식및알레르기 학회에서는 Mast cell의 공식용어는 '비반세포'로 한다. 이곳에서 사용되는 용어는 의학회에서 발간된 용어로 통일시켰다.

- 알레르기 조기반응에서 비만세포(mast cell)와 호염기구(basophils)가 가장 중요한 세포이다. 그러나 이러한 조기반응이외에도 후기반응에도 관여한다.

- 비만세포는 두 종류가 있다. 하나는 피부, 혈관, 장(Intestine)의 점막하에 존재하는 MC_TC와 폐, 기관지, 소장의 점막에 있는 MC_T가 있다. MC_T 는 히스타민과 Tryptase 만 분비할 수 있다. 반면에 MC_TC는 히스타민, Tryptase 외에 Chymase, Carboxypeptidase, Cathepsin G 등을 함유하고 있다.

- 비만세포의 특징은 IgE 와 결합하는 Fcepsilon RI(Fc epsilon Receptor I)이 다량 존재한다는 점이다. 세포당 이 수용체가 10e4~10e6 정도 존재존다. 앞서 설명한대로 Fcepsilon R 는 IgE 와 결합하는 수용체이며 이에는 Fcepsilon RI 과 Fcepsilon RII가 있다. Fcepsilon RI은 high affinity 수용체이며 Fcepsilon RII는 low affinity 수용체이다. 이의 marker 는 CD23 이다. IgE와 결합하는 Fcepsilon RI은 비만세포와 호염기구 이외에도 수지상세포, 단구세포(Monocyte), 대식세포, 호산구에도 존재한다. Fcepsilon R 를 통해서 IgE가 결합되고 교차반응이 일어남으로서 알레르기의 특징적인 증상이 나타난다.

- 비만세포와 호염기구 세포막에 IgE Fc 부위가 붙게된다. 알레르겐이 체내에 들어와 비만세포막에 붙어있던 두 개의 IgE를 연결(Cross-linking)시켜서 세포막의 Phospholipid 대사과정을 통하여 세포 내에 여러 신호를 보낸다.

- 한 신호는 과립(顆粒:granule) 들을 세포막으로 이동시킨다. 이를 Fusagenic 지질이라 칭한다.다른 한 신호는 Ca을 세포내로 끌어들여 과립을 세포 밖으로 분비하도록한다. 다른 한 신호는 아라키돈산(Arachidonic acid)을 만든다. 이는 약리학시간에 배워 그 기전을 잘 알고 있을 것이다. 비만세포는 이러한 세 신호전달로 화학물질을 분비하게 된다.

그림설명) 비만세포의 IgE가 알레르겐과 반응하면 세가지 경로를 통해서 다양한 화학물질을 배출하는 것을 보여주는 그림이다. 과정 1) 과립을 세포벽으로 이동시키고, 과정 2)는 칼슘을 흡수하여 세포밖으로 배출하도록 도와주고, 과정 3)은 Arachidonic acid 과정이다.

조기 화학물질은 Preformed mediators와 Newly formed mediators로 나뉜다.

- 비만세포에서 분비되는 화학물질을 이미 만들어진 화학물질(Preformed Mediators)과 새롭게 만들어서 분비하는 화학물질(Newly formed Mediators)을 분류하기도 한다. 이미 만들어진 화학물질(Preformed Mediator)는 자극을 받기 전에 이미 세포내의 과립에서 만들어지어 있어 이를 분비하는 형태를 말한다. 새롭게 만들어지어 분비되는 형태 중 Cystein leukotriene (이를 sulfidoleukotriens이라고도 불린다, LTs)은 류코트리엔 C4, D4, E4를 이르며 이를 억제하는 알레르기 약물로 항류코트리엔제가 있다. 이에는 Motelukast(Singulair TM)와 Planlukast (Onon TM)이 있다.

- 한 비만세포에서 분비되는 히스타민 양은 2-5 pg 정도이다. Tryptase는 비만세포의 활성화 정도를 파악하는데 사용되기도 한다.

Preformed Mediators 히스타민 (Histamine) 효소(Enzyme) Neutral Proteases :Tryptase, Chymase, Carboxypeptidase Acid Hydrolase : Arylsulfatase Proteoglycan : Heparin, Chondroitin sulfate Chemotactic factors Eosinophil chemotactic factors(ECF) Neutrophil chemotactic activity(NCA) Newly formed Mediators Cyclooxygenase Products Lipoxygenase Products Platelet activating factor(PAF) 사이토카인 : TNF-alpha, IL-5, IL-4, IL-6, IL-8

그림 설명) 아라키돈산의 대사과정을 보여주는 그림이다. 왼쪽은 Cyclooxygenase 과정이고 이는 아스피린에 의해 억제되며 오른쪽은 Lipoxygenase 과정을 보여준다. 주 대사물질은 류코트리엔이고 류코트리엔의 과정을 보여주고 있다.

비만세포는 다른 자극물질에서도 쉽게 화학물질을 쏟아낸다.

- 비만세포는 비면역학적인 자극물질에 의해서도 활성화된다. 아나필락시스(Anaphylaxis)가 IgE 반응에 의해서 일어나는 것이라면 방사선주사물질(Iodide contrast material)을 주사한 후 비만세포가 활성화되어서 아나필락시스 증상이 발현되기도 한다. 이를 아나필락토이드(Anaphylactoid)라고 한다.

- 비만세포와 관련된 질병에는 아나필락시스, Mastocytosis, Cutaneous Allergic reaction, 기관지 천식과 비염, 관절염 등이 있다.

호산구는 만성 알레르기 반응의 중추적인 역할을 한다.

- 호산구(Eosinophil)는 1846년 발견된 이후 기생충 감염과 관련있는 것이 알려진 후 알레르기 반응에 중추적인 역할을 하는 세포이다. 호산구의 생성, 분화와 Apoptosis에는 GM-CSF, IL-3와 IL-5가 주로 관여하며 이중 IL-5가 호산구성 사이토카인으로 불릴 정도로 호산구의 분화과정에 중요한 역할을 한다. 골수에서 분화하는 과정이 대략 4일 정도소요되며 대부분 조직내에 유입되고 혈액으로는 1% 미만이 방출된다. 반감기는 8-18시간 정도이다.

-호산구 표면에 IgE가 결합할 수 있는 FcepsilonRII가 있으며 알레르겐에 의해 IgE가 cross-linking 이 일어나면 다양한 물질은 분비한다.

- 초기반응과 달리 후기반응은 호산구와 호중구와 같은 세포들이 모여서 반응을 일으키는 것이다. 예를들어 곰팡이가 비만세포에 의해서 기관지 수축을 일으켰다면 이후 호산구, 림프구들이 모여서 만성 기관지 염증 반응을 유도하게 된다.

- 호산구가 표적기관에 모이면 여러 화학물질을 배출하게 된다. 이에는 과립형태의 단백질을 포함하여 사이토카인과 효소등이 포함된다.

표. 호산구에서 분비되는 화학물질 Granule 단백질 Major basic protein(MBP) Eosinophil peroxidase(EPO) Eosinophil cationic protein(ECP) Eosinophil derived neurotoxin(EDN) 사이토 카인 IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF…. 지방 대사산물(Lipid mediators) 류코트리엔, 프로스타그란딘, PAF 효소 Charcot-Leyden crystal 단백질, Collagenase, Elastase… Reactive oxygen intemediates H2O2, Superoxide radical anion…

- 이중 임상에서 ECP(Eosinophil cationic protein) 측정하여 알레르기 정도를 확인하기도 한다.

결국 알레르기 반응은 여러 세포가 관여하여 일어나는 것이다.

- 알레르기 반응에는 다양한 세포들이 관여한다. 이에는 비만세포, 호염기구, 호산구, 림프구, 상피세포와 호중구, 단핵구, 대식세포와 혈소판이 관여한다.

그림 설명) 다양한 세포 작용으로 알레르기가 일어나는 것을 보여주고 있다. 알레르겐을 수지상세포가 T 림프구에 전달하고 T 림프구는 B 림프구와 함께 IgE를 만들고 이는 비만세포와 호염기구 세포벽에 붙어있다가 다양한 화학물질을 배출한다. 호산구 또한 다양한 알레르기 화학물질을 배출하며 상피세포에 영향을 준다.

- 세포 반응을 이해하였다면, 세포 작용에 의한 다음을 설명해 보자. 6개월 된 아이가 달걀을 먹고 얼굴이 새파래진다고 응급실에 내원하였다. 이 아이 몸에서 일어난 면역 반응을 설명해 보자.

- 이에는 호중구도 포함된다. 호중구는 기관지 천식으로 사망한 환자의 조직검사에서 호산구보다 침윤이 많이 보이는 세포이다. 또한 호중구는 TGF-b와 MMP-9 을 생산하여 기저막하 두께 증가와 같은 기도 개형과 관계있다. 급성 중증 천식 및 만성 천식 환자의 객담에서 호중구수는 증가하였다.

알레르기 반응은 두가지로 나뉜다. 조기 반응과 후기 반응.

soon....

아래 내용은 학생들이 알지 못해도 시험보는데 지장이 없는 내용임.

면역 반응을 7가지로 세분할 수 있다.

- 1960년대 만들어진 Gell and Coombs 분류는 면역반응이 복잡한 것이 밝혀지면서 좀더 다양한 세분화가 필요하게 되었다. 예를들어 알레르기 반응은 제 1형 반응과 제 4형 반응의 혼합반응이다. 예를들어 아토피피부염은 IgE 매개반응이지만 더 중요한 것은 T 세포가 관여한다는 점이다. 이러한 문제점을 해결한 분류법이 7형으로 나눈 것이다. 이를 Sell이 제안하였다고 하여서 Sell 분류법이라고 한다. (1996년 Clinical Immunology:principles and practice 책자에)

Inactivation/activation antibody reactions 이는 IIb/IV로 알려진 반응이다. 호르몬, 호르몬 수용체, 효소, 약물등이 질병을 일으키기도 하고 억제하기도 하는 작용을 설명하는데 사용된다. 제 2/7형과 달리 세포독성반응은 일어나지 않고 수용체를 작용제/길항제 역할을 할 수가 있다. Cytotoxic or cytolytic antibody reactions 이는 IIa/IV 반응으로 알려지었다. 세포 독성을 나타내는 것으로 opsonization, 보체 활성화 또는 ADCC 반응에 의해서 적혈구, 혈소판이 깨져나가는 것을 말한다. Immune complex reactions 이는 III/IV 형과 같다. Allergic reactions Type I과 Type IV 반응에서 알레르기의 특징적인 현상을 모아놓은 것이다. Cell mediated Cytotoxicity 이는 T세포나 NK세포에 의한 반응을 말한다. CD8+ 세포가 바이러스에 대해서 방어기전으로 작동하는 것이나 NK 세포가 암세포에대해서 감시활동을 하는 것이 예제이다. Delayed hypersensitivity reactions 이는 IVa/IV 반응으로 T 세포가 특정한 항원에 민감하게 작용하여 임상 증상이 나타나는 것이다. 접촉성 피부염이 대표적이며 이 또한 알레르기 반응이라 여겨지지만 CD4+ 세포가 알레르기 작용과 다르게 Th1 반응이 주로 일어난다는 점에서 다르다. Granulomatous reactions 이는 IVb/IV를 이른다.

 

항원은 세가지 방법으로 포획된다.

- 미성숙한 수지상세포는 몇 가지 방법으로 외부항원을 섭취하는데 이에는

1. 미립자 크기의 항원을 섭취하는 포식작용(Phagocytosis),
2. 세포뼈대(cytoskeleton)을 활용한 세포막 ruffling에 의한 세포내이입 작용을 하는 음세포작용(Pinocytosis; 세포흡수작용)과
3. 수용체매개 세포내이입(Receptor-mediated endocytosis)작용이 있다.

- 음세포작용은 0.2 um 이하 크기의 체액을 흡수하는 미세음세포작용(micropinocytosis)과 이보다 큰 유동성 물질을 흡수하는 거대음세포(macropinocytosis)로 나뉜다. 수지상세포에서는 미세음세포작용보다 거대음세포작용이 MHC class I 과 II 분자로 항원을 제시하는데 중요한 역할을 한다.

- 항원제시세포는 내부 항원과 외부 항원을 다르게 인식한다. 항원이 세포 내부에 있는가, 외부에 있는가에 따라 항원제시세포가 T 세포에 전달하는 방식이 약간 다르다. 세포질 내에 있는 항원은, 예를들어 바이러스나 종양, 세포내에 기생하는 세균은 MHC Class I 과 결합되어 T 세포에 전달된다. 이는 세포독성 T세포(CD8 T cells, Cytotoxic T cells, Tc)를 유도하여 감염된 세포(MHC I 표현세포, 핵을 가진 모든 세포가 표현 가능)를 죽이게 된다. 세포 외에 있는 항원, 예를들어 독성물질, 미생물, 약물 등은 포식되어 Lysosom의 MHC II 에 의해 발현되고 보조 T세포(CD4 T cells, helper T cells, Th)에 신호전달이 일어난다. MHC II는 항원제시세포에서만 표현된다.

- 수지상세포는 병원체 특이 수용체를 가지고 있다. 1998년 처음으로 병원체의 독소인 LPS(Lipopolysaccharide)를 수지상세포가 어떻게 인식하는지 알게 되었다. 이 반응에는 CD14, TLR4와 MD-2가 관여하는 것으로 보고되었으며, 이후 최근까지 ‘Toll Rush’ 광풍이 불며 현재 11개의 TLR(Toll like receptors)가 밝혀졌다. 수지상세포는 병원체의 공통된 패턴(PAMPs ; Pathogen-associated molecular patterns)을 수지상세포의 특정한 수용체에서(PRR ; Pattern recognition receptors) 인식하게 되며, 이중 TLR가 가장 많이 알려졌다. 예를들어 LPS는 TLR 중 TLR4 가 인식을 하여 반응하게 된다. RS바이러스의 F 단백질은 TLR4를 통해, 마이코플라즈마 균은 TLR2/TLR6로, 결핵균(Mycobacteria)는 TLR2로 인식된다는 것이다. 즉 특이한 병원체만을 인식하는 분화된 T세포처럼 수지상세포도 특정 균주를 고유한 수용체를 통해서 인식한다는 것이다.

외부항원 중 수지상세포는 Pathogen과 알레르겐을 다르게 인식한다.

- 수지상세포가 외부 항원의 패턴을 인식하는 PRR은 세 종류가 있다.

• 분비성 PRR ; mannan binding lectin

• 미생물의 탄수화물과 결합해 미생물이 보체계와 탐식세포에 의해 인식되도록 만드는 옵소닌 기능을 한다.

• 세포내 이입 PRR ; Langerin, DC-SIGN, BDCA2, Dectin-1, Mannose receptor 등.

• 미생물의 특징인 mannose를 가진 탄수화물을 인식하여 탐식작용을 매개한다. 이에는 Scavenger 수용체로 알려진 것들이(C-type lectin, CLR) 포함된다. 탐식된 항원은 파고좀(Phagosome)을 통해서 리소좀과 결합되고 파괴되어 MHC II 로 표현된다.

• 신호전달 PRR ; TLR1 ~ 11

• 병원체 특이 수용체를 통해서 염증성 사이토카인을 포함한 다양한 종류의 면역반응 유전자를 표현하도록 유도하는 신호전달경로를 활성화 시킨다.
• 염증성 사이토카인 유도
• 공동자극분자인 B7.1/CD80을 활성화

- 알레르겐은 신호전달 PRR로 인식되지 않으며 위험한 독성물질로 인식되지도 않는다. 세포내 이입 PRR 의 일종인 Mannose 수용체, FceRI 수용체를 통해서 T 세포에 전달되게 된다. 이때 IL-12 와 같은 사이토카인이 분비되지 않으므로 Th2 반응이 유도된다.

- 자가 단백질과 알레르겐들은 Scavenger 수용체들에 의해서 위험신호로 받아들여지지 않고 무시(Ignore) 된다. 어떤 원인으로, 예를들어 감염이 같이 되면 자가 단백질이나 알레르겐을 미생물과 같이 위험신호로 처리하게 되고 이에 대한 면역 반응이 유도될 수 있다.

- 항원제시세포의 가장 강력한 기능은 수지상세포가 수행한다. 인체 내에 항원이 들어왔을 때 두 가지 반응이 일어날 수 있다. 하나는 포식되어 소화되거나 관용(Tolerance)이 일어나거나 다른 하나는 신호전달 되어 적응면역을 유도하는 것이다. 항원을 포식하는 세포는 주로 호중구로 대표되는 과립구와 대식세포가 관여한다.

- 항원제시세포(APC, Antigen presenting cell)은 대식세포, B세포와 수지상세포(Dendritic cell, 가지세포, 돌기세포)가 있다. 이중 수지상세포가 T 세포에 가장 강력한 신호전달 능력을 가지고 있다. 항원이 포식되어 소화되기도 하지만 수지상세포를 통해서 T세포에 전달되기도 한다. 전달된 신호는 무장세포(Effector T cell)이 되기도 하고 기억세포(Memory T cells)이 되기도 하며 B 세포와 상호작용으로 IgE를 만들어 내기도 한다. 수지상세포를 통해 T세포에 세가지 신호 전달이 이뤄지고 T 세포는 Th1, Th2 또는 Th0로 분화한다.

그림) 수지상세포는 외부 병원체로부터 자극을 받으면 급속하게 포획능력과 항원처리능력을 소실하면서 국소 림프절로 이동하여 3가지 신호를 미경험 T 림프구에 전달하여 세포증식과 분화를 유도한다. 수지상세포에서 포획한 병원체를 펩타이드(peptide)로 처리하여 주조직접합복합체(Major Histocompatibility Complex ; MHC)를 통해 T cell receptors(TCR)에 전달하는 것이 제 1신호전달이다. 만일 제 1신호전달이 안되면 자극원을 인식하지 못한 것으로 이를 면역학용어로 무시(ignore)라 한다. 제 2신호전달인 공동자극신호(Co-stimulatory signals)는 CD80/CD28 결합으로 대표되는 반응으로 이 반응이 일어나지 않으면 아너지(anergy) 상태라고 한다. 제 1, 2 신호와 달리 제 3의 신호는 T세포 면역 편향을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그 중 IL-12에 의해서 Th1이 유도되는 것이 가장 잘 알려져 있지만, Th2가 어떤 신호전달에 의해서 유도되는지는 확실하지 않다.

Th1/Th2 패러다임

- Th 세포가 두 종류가 있다. 하나는 IFN-g를 분비하는 Th 세포이고 다른 하나는 IL-4 를 분비하는 세포이다. 이를 각각 Th1, Th2 세포라 이른다. 보조세포라는 개념은 T 세포가 B 세포를 도와서 항체를 만든다는 개념에서 나왔고 이는 Th2 세포의 주요 기능이다. 이는 세포 외 항원을 인지하여 파괴하는데 중요한 역할을 한다. Th1 세포는 세포 내 소포에 서식하는 결핵균과 같은 균주를 죽이기 위해 대식세포를 도와주는 역할을 한다.

- Th1세포와 Th2 세포는 상호 조절한다는 개념은 중요한 알레르기 기전 개념으로 설명되고 있다.

- Th2 세포의 특징은 알레르기를 유발할 수 있는 사이토카인을 분비한다는 점이다. 이에는 IL-4, IL-5 와 IL-13 등이 있다.

- IL-4 의 알레르기 반응에서 가장 중요한 기능은 B세포를 도와주는 역활이다.

• 1) B 세포 활성화
• 2) B 세포 분열(proliferation)
• 3) B세포 분화유도(IgE, IgG1으로 Class switch)
• 4) CD4세포를 Th2 세포로 유도한다.

- IL-5은 강력한 호산구 유도물질이다.

- Th1 에서 분비되는 IFN-g가 Th2를 Counter regulate 하고 IL-4도 그러한 역할을 한다고 설명되는 이론은 1990년대 널리 받아들여졌다.

- 위생이론은 알레르기 증가를 설명하는 중요한 개념이다. 1990년대 역학조사를 통해서 형제 순에 따라 알레르기 유병율이 차이가 난다는 것을 알게되었다. 이후 감염에 걸린 환자에서 알레르기 발생빈도가 적다는 것을 알고 Th1/Th2 패러다임을 활용하여 '위생이론'을 만들었다. 즉 감염이 많으면 알레르기가 감소한다는 것이다.

- 그러나 이러한 패러다임도 변화를 겪고 있다. 1990년대 중반 이후에 Th1/Th2 패러다임과 모순되는 결과들이 발표되었다.

• 역학조사에서 Th1 면역반응으로 발생한다고 여겨지는 다발성 경화증과 류마티스 관절염환자에서 알레르기 질환이 감소하는 것으로 알려졌는데, 이와 달리 최근 20여년동안 알레르기 질환이 증가한 것과 마찬가지로 Th1 질병이라 여겨지는 자가면역질환들, 제 1형 당뇨병도 같이 증가하였다.
• 또한 기생충 감염은 Th2 면역기전에 의해서 유도되고 이에 따라 알레르기 질병을 증가시킬 것이라 여겨지지만 오히려 알레르기 발생을 억제하는 것으로 나타났다.
• 세번째로는 Th1의 사이토카인인 IFN-g가 알레르기 염증반응에 존재하며 질병 진행에 깊숙히 관여한다는 점이 마우스연구와 임상연구 결과 밝혀졌다

- 이러한 패러다임은 rT 세포의 발견으로 다음과 같이 변하고 있다.

그림 설명) Th1/Th2 패러다임을 보여주고 있다. Th1이 우세하면 알레르기 반응이 억제되고 Th2가 우세하면 알레르기 증상이 발현된다. 이것은 바뀌고 있다.