알레르기 진단은 2006년에 강의를 하였고 2007년에는 신윤호 교수님이 강의를 하기로 되어있다. 그러므로 나는 강의준비를 하지 않았고 이는 2006년도 강의한 것을 학습목표에 맞게 조금 수정하여서 인터넷에 올린 것이다. 강의를 하지 않기에 이곳에 많은 시간을 더 투자할 수 없기에 부족한 부분은 내년에 채울 예정이다.

순서는 아래와 같다.

• - 학습목표
• - 알레르기 진단은 예술이다.
• - 알레르기 행진은 알레르기 변화의 중요한 개념이다.
• - 알레르기 진단은 알레르기 면역반응을 객관적으로 확인하기 위한 방법을 활용한다.
• - IgE를 측정하는 방법은 다양하다.
• - 알레르기 증상이 변하듯이, 혈청 IgE는 나이에 따라 변한다.   
• - 호산구 또한 알레르기 진단에 유용하다.
• - 피부반응 검사는 특이 IgE를 확인할 수 있는 간단한 방법이다.
• - 피부시험과 혈청검사 IgE의 역할이 조금씩 다르다.
• - 피부반응 검사 반응은 IgE 매개반응을 확인하는 것이다.
• - 피부반응 검사 전에 먹지 말아야 할 약들이 있다.
• - 유발검사는 알레르기 질환을 확진하는데 활용된다.

학습 목표

2000. 알레르기 피부시험과 면역학적 검사방법(RAST 등)의 장단점과 양성반응의 의미를 설명한다.

2001. 알레르기 질환의 진단에서 호산구수, IgE, 특이 IgE, IgG4를 설명한다.

2002. 기관지 유발 검사에서 즉시반응과 지연반응의 차이를 설명한다.

2003. 알레르기 질환의 진단에서 유발검사의 종류를 설명한다.

알레르기 진단은 예술이다.

- 과학이 객관적인 사실(자연현상)에 근거하여 판단한다고 할 때 다양성이 존재하는 인간을 대상으로 하는 의학은 이보다 주관적인 판단이 많이 들어가게 된다. 특히 알레르기 질환의 진단은 예술적 영역에 많은 부분이 속한다. 알레르기가 의심되는 환자에게 의사는 중요한 몇 가지를 물어보아야 한다.

- 알레르기의 특징은,

• 만성(Chronic), 재발성(Recurrent)
• 유전(Genetic)
• 다양한 표현형 ; 알레르기 행진(Allergic march)
• 자연관해(Natural outgrow)
• 외부환경과의 지속적인 교류(Environmental factor)

- 천식의 정의는 ‘만성 염증성 기도(airway) 질환’ 이다. 아토피 피부염의 정의 중에 ‘만성’ 이라는 개념이 있다. 그러므로 환자(환자 보호자)에게 증상이 얼마나 자주 오랫동안 지속되는지 물어보는 것이 중요하다. 감기는 2주 이내면 대부분 소실되는 것으로 알려져 있다.(감기기침은 얼마나 오래가나?) 그러나 기침이 오래가면 다른 질환을 의심하게 된다. 알레르기는 오래갈 뿐만아니라 증상이 좋아지기도 하다 악화되기를 반복한다. 천식발작, 아토피피부염의 갑작스런 악화, 알레르기 비염에의한 주체할 수 없을정도의 콧물발작, 어느 순간의 두드러기. 이렇게 수많은 알레르기는 오래가고 반복해서 나온다.

- IgE는 유전과 밀접한 연관이 있다. 기관지 과민도 또한 유전과 밀접한 연관이 있다. 그 질병이 얼마나 유전과 관련이 있는가를 연구하는 방법은 인구조사(Population study)와 가계 조사가 있습니다. 그 중 쌍둥이 연구가 가장 흔히 접근하기 쉬운데 이란성 쌍둥이와 일란성 쌍둥이를 연구한 한 연구에 의하면 알레르기는 0.61이 유전에 관여한다고 발표하였다. 나머지 0.39는 환경이다. 유전적인 경향이 알레르기 질환의 특징이므로 알레르기 질환의 진단을 위해서는 가족력을 꼭 물어보아야 한다. 보호자에게 알레르기 천식, 비염, 두드러기가 없는지. 형제들은 건강한지를 꼭 물어보고 있다고 하면 의심을 하면서 접근을 해야 한다.

- 알레르기는 다양한 표현형으로 나타난다. 천식이 있는 환자는 알레르기 비염으로 옮겨가기도 하고 비염이 있던 환자가 어느 순간 두드러기 증상이 나타난다. 이러한 개념 중 알레르기 행진은 어린아이들에게 중요한 임상정보이다. 알레르기가 행진해 나간다는 뜻이다. 예를 들어 어떤 아이가 태어나서 식품 알레르기로 구토, 설사, 배앓이처럼 보채다가, 2개월이 되어 영아 습진을 앓는다는 소리를 듣는다. 어느 순간 아토피 피부염이라 진단을 받는가 했더니 6개월이 되어 모세기관지염을 자주 앓게 된다. 세기관지염으로 고생하던 아이가 어느 순간부터 의사들은 천식이라고 진단하고 만 4세가 되니 천식이 좋아지는가 했더니 알레르기 비염으로 고생한다는 것이다. 이렇게 알레르기 증상이 나이에 따라 변한다. 이를 알레르기 행진이라고 한다.

- 소아에서는 성인보다 기관지 천식 예후가 좋다. 물론 아토피 피부염도 좋다. 이러한 개념을 Outgrow 한다는 것으로 설명하게 되는데 어떤 외부물질에 대해서 처음 노출되었을 때 민감하던 것이 체내에서 이를 순응하면서 점차적으로 민감한 반응이 둔화되는 과정이라고 설명될 수 있을 것이다.

- 외부로부터 자극에 대한 민감한 면역반응이 알레르기이므로 외부 환경이 변화되면 알레르기 반응이 소실되기도한다. 이것이 내적 면역상태의 변화라기 보다는 외적 환경의 변화로서 가장 특징적인 것은 직업성 천식을 이른다(이건 책에 없고 내 생각임).

알레르기 행진은 알레르기 변화의 중요한 개념이다.

- 알레르기 행진이란 알레르기 체질을 가지고 있는 아이가 성장하면서 나타내는 증상을 개괄적으로 표현한 것이다.

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- 그러나 아토피 피부염이 있었던 환자들은 천식으로 이행될 가능성이 높다.

알레르기 진단은 알레르기 면역반응을 객관적으로 확인하기 위한 방법을 활용한다.

- 문진을 통해서 알레르기 질환이 의심되면 다양한 검사를 시행할 수 있다.

알레르기를 진단하기 위한 방법 들. 진찰 소견 총 IgE 수치 호산구수(Eosinophil count) 특이 IgE (specific IgE) 특이 IgE를 검사하는 방법에는 피부반응 검사(skin test)와 혈청학적으로 IgE를 확인하는 방법이 있다. 이에는 RAST, MAST, PRIST, CAP, FAST 등이 있다. 유발검사 (Provocation test) 유발검사에는 알레르겐 유발검사와 비특이 유발검사가 있다.

IgE를 측정하는 방법은 다양하다.

면역학에서 항원, 항체 수치를 확인하는 방법을 Immunochemical techniques 또는 Immunoassay method라고 한다. IgE 항체를 검사하는 방법에는 두 가지 종류가 있다. 하나는 총 IgE 수치를 확인하는 것으로 IgE는(같은 Isotype) 같은 Constant-region Domain을 가지고 있으므로 이 부위를 확인하여 총 IgE를 측정한다. 두번째는 특이 IgE를 확인하는 것이다.

이러한 특이 항체를 측정하는 방법은 4가지가 있다.

1. 침강법(Precipitation in gel)
2. 혼탁측정법(Nephelometry)
3. 방사선면역측정(Radioimmunoassay;RIA), 효소면역측정(Enzyme Immunoassay; EIA)
4. 유세포측정기(Flow Cytometry)

현재 의사들이 사용하는 방법은 3번째 방법이다. 침강반응이 아닌 항원-항체 반응에 대한 '반응물질'을 체크하여 검사하는 방법이다. 이런 반응물질에는 '방사핵(radionuclides)' '효소(Enzyme)' '플로오로크론(fluorochromes)' 이나 '발광분자(Luminescent Molecules)'을 사용하는 방법이 있다. 이 방법은 침강법보다 예민한 검사방법이지만 기술적으로 어려움이 있다. 검사치는 nanogram/millimeter 정도를 체크한다. 책에 설명되어 진 특이 IgE 검사방법으로 RAST가 설명되어 있다. 이는 방사핵을 사용하는 방법으로 '반응물질' 로 125 I 를 사용하고 감마 섬광측정기(감마 Scintillation  Counter)로 측정한다. 이는 방사선 문제가 있어 최근에는 거의 사용되지 않고 있다. 이에 반해 효소를 이용한 방법이 개발되었는데 이는 방사선을 취급하지 않아도 된다는 잇점이 있고 섬광측정기 대신에 분광광도계(Spectrophotometer)를 가지고 있으면 검사가 가능하여 시설이 작은 곳에서 유리하다. 그러므로 대부분 임상에서는 이를 활용한다. 이에는 CAP, MAST, FAST 등이 있다.

알레르기 증상이 변하듯이, 혈청 IgE는 나이에 따라 변한다.

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태어난 아이는 IgE가 낮은 수치를 보이다가 만 5세에서 7세 정도에는 성인 수치와 비슷하게 올라 간 것을 확인할 수 있다. 성별 차이는 없는 것으로 알려져 있으며 70세 이상이 되면 수치가 성인보다 떨어지게 된다. 보호자 두 명 모두 알레르기를 가지고 있으면 아이의 75% 정도가 IgE 수치가 증가되어 있다. 또한 IgE 수치가 높은 아이들은 정상인 아이들보다 18개월 후 알레르기 증상으로 고생할 가능성이 10배 높다.

총 IgE가 증가하는 것은 알레르기 질환에서만 올라가는 것이 아니다.

IgE가 증가되는 질환 감염 기생충 감염 Allergic bronchopulmonary aspergillosis, 전신 캔디다증, CMV 감염, EB 바이러스 감염 등 면역 결핍증 Hyper IgE syndrome Selective IgA deficiency Nexelof’s syndrome Thymic hypoplaseia(DiGeorge’s anomaly) Wiskott-Aldrich syndrome 종양 Hodgkin’s disease IgE myeloma 기타 질환 화상 가와사끼 병 간 질환 류마티스 관절염 Guillain-Barre 증후군 등

호산구 또한 알레르기 진단에 유용하다.

알레르기에 관여하는 물질로 우리가 지목하는 것들이 IgE, 호산구, IgG4 이다. 다른 것들도 면역반응에 관여를 하고 지표로서 사용하고 있지만 책에 쓰여있는 것으로 학생들이 알아야 할 것들은 이 정도이다.(호산구는 만성 알레르기 반응의 중추적인 역할을 한다.)

호산구를 검사 시 유의할 점은, 혈청에 속한 호산구의 숫자가 조직내에서 조직에 손상을 주는 호산구를 정확히 대표하지 못하고 있다는 점이다. 호산구가 어떻게 만들어지어서 어떻게 운명을 마치는가를 알면 이는 매우 자명하다. 골수에서 생산된 호산구는 저장되어있다가 혈중으로 나오는데 이때 중요하게 관여하는 인자들이 IL-3, IL-5, GM-CSF 이다. 바깥세상으로 나온 호산구는 8시간에서 18시간 정도 배회하다가 조직에서 보내온 신호를 받고 이동한다. 조직에서 호산구는 2-5일 정도 살면서 여러 알레르기 반응을 유발하고는 생을 마감한다. 그런데 알레르기가 있는 사람들에서는 사이토카인의 영향으로 호산구가 14일까지 살아 남기도 한다. 혈중과 조직의 총 호산구는 혈중에 1개가 있다면 조직에 100개가 있을 정도로 차이가 있다. 이는 알레르기 기본검사이기에 항시 알레르기가 있는 환자 스크리닝 검사로서 활용을 하여야 한다.

호산구 임상적 중요성 세가지.

첫째 혈액 내 총 호산구가 500-700/mm3 이상 되면 임상적으로 의미가 있다. 총 백혈구의 15-20%를 넘지 않는다.

둘째 비액에서 5-10% 정도의 호산구가 나온다면 알레르기 비염을 의심해야 한다. 소아에서는 5%정도 성인에선는 10% 정도로 본다.

셋째 폐의 분비물에서 호산구가 나온다면 기관지 천식을 의심해야 한다. 천식 증상이 없다면 호산구성 기관지염을 의심해보아야 한다.

호산구를 읽을 때 세가지 점을 주의점.

첫째 호산구 수치는 일중 변화가 있다. 또한 정상치 범위가 매우 넓다.

둘째 스테로이드를 쓰면 호산구가 감소한다. 그러므로 약물 투약 시간을 확인하여야 한다.

셋째 호산구가 높은 것이 다른 질병일 가능성이 있다. 알레르기로 35% 이상 호산구가 증가하는 경우는 드물다. 다른 질병으로 의심할 수 있는 것으로는 여러가지가 있다.

피부반응 검사는 특이 IgE를 확인할 수 있는 간단한 방법이다.

1865년에 Blackely가 알레르기 비염이 있는 사람의 긁힌 피부에 꽃가루를 바르니 팽진과 발적이 일어났다고 보고하였다. 1924년 Lewis 와 Grant가 처음으로 단자검사방법을 소개한 후, Pepys 가 피부에 알레르겐을 놓고 시험하는 방법을 소개한 1970년 이후에 광범위하게 사용되었다. 즉 정확하게 말하면 ‘Modified Prick Test’가 정확한 단자시험의 영어단어 선택이다.

검사 방법에는 단자시험 (Prick test), 소피시험 (Scratch test), 피내 시험 (Intradermal test) 과 첩포시험 (Patch test)이 있다. 진단의 표준 검사방법은 단자시험이다. 그런데 알레르기를 전문으로 다루는 책에서는 피부반응 검사 방법에 소피 검사 방법은 없다. 즉 소피 시험은 시행하지 말아야 한다.

그림들어갈 곳

요근래 들어온 또 다른 방법이 ‘Prick-puncture’ 방법이 있다. 가장 흔히 사용하는 도구가 ‘Morrow Brown’이라는 것이다. 이런 도구에는 ‘Pricker’ ‘Stallerpointe’ ‘Phazet’ 이 있다. 이외에도 ‘Multi-test’ ‘Combion test’가 있지만 이는 피하조직을 뚫는 것으로 알려져 있다 (검사 도구를 외울필요는 없음. 참고자료임). 요컨데 피부반응 검사는 알레르겐을 피부조직내 비만세포나 호염기구에 닿도록 도와주는 방법이다.

단자시험은 실제 3학년 실습시간에 해보게 될 것이다. 단자 시험은 ‘살짝 피부를 뜨는’ 시험이다. 소피 시험은 ‘피부를 긁는’ 시험이다. 피내 시험은 ‘피내에 주사’ 방법이다. 첩포 시험은 ‘붙여놓고 보는’ 시험이다.

피내검사도 학생들은 어떻게 하는지 알고 있어야 한다. 인턴이 되면 결핵반응검사인 ‘Mantoux’ 검사를 해야 하며 원리는 같기 때문이다. 방법은 피내에 약물을 주입하는 것이다. 26-27 게이지의 바늘로 0.5-1 cc의 주사기를 사용하여 피부에 45도의 각도로 0.01-0.05 cc 용량을 주입하여 2-3 mm 지름으로 부풀어 오르게 만드는 것이다.

피부반응 검사 종류

단자시험은 임상실습 3학년이 되면 실제로 해보게 된다.

 

피부시험과 혈청검사 IgE의 역할이 조금씩 다르다.

피부반응검사와 In vitro에서 특이 IgE를 검사하는 방법의 시행하는 경우 역할이 조금씩 다르다. 둘 중 어느 것 하나만 시행하여도 된다. 이것이 중요한 이유는 시험에 나오기 때문이며 임상에서는 그리 중요하지 않다.

1. 약물 영향 : 피부반응 검사는 약물에 의해 검사에 영향을 받는다. 항히스타민과 같은 약물을 복용한 상태에서 피부반응 검사를 시행하면 이러한 작용이 억제되어 위음성으로 나타날 가능성이 있다. 그러나 혈청검사는 약물에 의해 영향을 받지 않는다.
2. 결과 확인 : 피부반응 검사 결과를  15분이면 알 수 있지만 혈청 IgE 검사는 검사실에서 시행하기에 검사 날자에 맞추어 나온다. 병원마다 다를 것이다. 우리병원에서는 3일에서 일주일 정도 걸린다.
3. 검사 비 : 피부반응 검사는 한가지 종류할 때마다 의보수가가 1,230원(07년 11월 기준)이지만 본원에서 많이 시행하는 CAP의 한 종류당 검사 비는 11,090 원이다.
4. 위험성 : 피부반응 검사에서 단자시험 (Prick test)이 위험하다는 말은 듣지 못하였다. 아마도 혈액을 뽑는 것보다 안전하지 않을까 여겨진다. 책에 피부시험이 혈청검사보다 위험도가 있다고 하는 것은 피내시험 (Intradermatl test) 이다. 식품 알레르겐을 피내시험으로 할 때 특히 아나필락시스와 같은 위험도가 있으므로 조심스럽게 시행해야 한다.
5. 항원의 안정도 : 면역치료와 마찬가지로 피부시험에 사용되는 알레르겐은 4도에 보관하며 이는 점차 알레르겐 역가가 떨어지기 때문이다. 그러나 혈청 IgE 검사에 활용되는 알레르겐 역가도 시간이 지나면 떨어지어 일정한 시간이 지나면 사용하지 못할텐데 책에서는 피부시험에 사용되는 알레르겐만 안정도가 떨어진다고 설명하고 있다. 이유 모르겠음. 시험을 보기위해 암기해야 할 것임.
6. 항원 수 : 책에서는 피부시험은 많은 수를 사용할 수 있고 RAST는 수에 제한을 받는다고 설명한다. 이유는 모르겠다. 피부반응 검사를 1회 시행할 수 있는 항원의 수는 30여종 되는데 요근래 CAP은 한번 혈액을 채취하면 100여종을 원하면 다 할 수 있다. 혈청검사를 한번에 이리 하면 100만원이 넘기에 제한을 받기는 한다. 왜 제한을 받는지 구체적으로 기입되지 않았기에 모르겠음.
7. 검사의 간편성과 환자의 고통 : 피부시험은 환자에게 고통을 주고 혈청 IgE는 고통을 주지 않다고 쓰여있지만 이 또한 임상에서 차이가 있음. 1세 미만의 아이들에게 피부시험을 하면 혈액 뽑는 것 보다 보호자 고통이 덜하고 아이들도 Happy 해 보임. 혈액채취에 대한 두려움이 많기에 나이에 따라 다를 것이라 여겨짐.
8. 심한 피부질환 : 아토피피부염이 심한 환자에서는 피부반응 검사를 하기 어려우나 혈청검사는 이것이 가능함.
9. 반정량적 : 피부시험의 결과 판독결과와 달리 혈청검사는 반응 수치가 나옴.

이러한 이유로 그리 중요해 보이지 않지만 시험에 자주 나오므로 관련지식을 습득해 놓고 있어야 함. 오히려 혈청 검사와 피부시험을 할 때 나의 판단 기준은 나이, 질환명 ( 아토피 피부염에서 식품과의 관련성은 CAP이 표준화 되어있으나 천식은 그리 쓸모있지 않다. 음식알레르기 진단-CAP의 유용성), 보호자의 선호도가 더 중요하지 않을까 여겨진다.

피부반응 검사 반응은 IgE 매개반응을 확인하는 것이다.

그림 들어가는 곳

-  팽진(Wheel)과 발적(Erythema)이 일어날까 ?

- 알레르겐은 손상받은 피부를 통하여 들어가서 피부에 있는 비반세포에 붙어있는 IgE를 Crosslinking 하여 화학물질을 분비한다. 히스타민은 8-10분 후 최고치에 도달하고, 10-15분 후 비반세포의 분비가 최고치에 이른다. 그러므로 피부반응 검사를 시행한 후 15분 후에 결과를 확인하게 된다.

- 일어나는 기전은, 팽진은 히스타민에 의해서 혈관확장이 되고 모세혈관 투과성이 증가되어 일어난다. 발적은 혈관확장에 의해서 신경 반사가 일어나고 이로인해 신경혈관반응으로 일어나는 것으로 알려져 있다. 이중 substance P 도 한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

- 이러한 초기반응 후에 후기 반응이 일어나는데, 이는 IgE가 관여하나 비반세포만이 아닌 다른 세포에서 분비된 다양한 화학물질들에 의해서 일어나는 것으로 알려져 있다. 히스타민은 후기반응에 관여하지 않는다.

피부반응 검사 전에 먹지 말아야 할 약들이 있다.

- 이는 피부반응 검사에 영향을 주게 되는 약물 들이다.

항 히스타민(H1) Astemizole                             30-60 일 Cetirizine                                 3-10 일 Diphenhydramine                    1-3 일 Hydroxyzine                            1-10 일 Loratadine                              3-10 일 Ketotifen                                  > 5 일 beta- Agonist(기관지 확장제)            No problem Cromolyn Sodium                             No problem 스테로이드(Corticosteroid)               No problem

- 오랜기간 사용되는 전신 스테로이드나 피부에 바르는 스테로이드는 피부반응 검사에 영향을 줄 수 있다.

- 항히스타민제 중에서 H1 은 먹으면 안되는데 H2 항 히스타민제는 영향을 받지 않는다.

유발 검사는 알레르기 질환을 확진하는데 활용된다.

 

•   흡입 유발 검사

–   항원 흡입 유발검사

–   비특이 흡입 유발검사(히스타민, 메타콜린, 운동, 찬바람…)

•   물리적 유발 검사

•   약물 유발 검사

•   식품 경구 유발 검사