약물 알레르기 또한 2006년도 강의 내용을 추가하여 만들었다. 순서는 아래와 같다.

• 학습목표
• 약물 알레르기란 면역학적 반응이다.
• 약물 알레르기를 발생시기별, 면역반응 종류에 따라 분류할 수 있다.
• 피부발진은 약물 알레르기 반응의 중요한 증상이다.
• 약물은 분자량이 적기에 IgE 반응이 일어나기 위해서는 Carrier Protein 이 필요하다.
• 약물 알레르기의 특성 및 임상 소견
• 페니실린은 베타락탐 링을 가지고 있고 대부분 이 링에 면역반응이 일어난다.
• 페니실린 알레르기를 진단하기 위해서는 피부반응 검사를 시행한다.
• 피부반응 검사로 대부분의 약물은 진단할 수 없다.
• 약물 알레르기 환자는 탈감작 요법으로 치료할 수 있다.

학습 목표

2089. 약물 알레르기의 주요 증상을 열거한다.

2090. 약물 알레르기를 감별 진단한다.  

2091. 아스피린 과민 반응의 증상과 예방법을 기술한다.

2092. 페니실린 알레르기의 진단과 예방법을 설명한다.

약물 알레르기란 면역학적 약물반응이다.

약물의 이상반응 (Adverse Drug Reactions, ADR)은 외부로부터 투여된 약물에 의한 체내의 원하지 않는 모든 반응을 말한다. 일반인들은 이를 “약물의 부작용”이라는 용어를 사용하기에 약물의 이상반응은 넓은 의미에서 “약물의 부작용”이라고도 할 수 있다. 그러나 “약물의 부작용”을 side-effect (副작용)측면으로 학술용어로 제한을 한다면, 용어 사용의 혼돈을 줄이기 위해서 “약물의 부작용”은 약물의 이상반응의 한 형태로 제한을 하고 넓은 의미로 “약물의 이상반응”을 이곳에서는 사용하였다. 아직 국내 학회의 용어 통일된 견해는 없다.

약물의 이상반응은 면역학적 기전에 의한 것과 비 면역학적 기전에 의한다. 약물 알레르기는 면역학적 기전에 의한 이상반응의 하나이다. 약물 이상반응은 약리작용이나 용량과 관련되어 예측가능 기전에 의하기도 하나 약물 알레르기와 같이 예측이 불가능한 특정한 사람들에게서 나타나기도 한다. 이를 분류하면 아래와 같다.

약물 이상반응(Drug Adverse Reaction) 분류 예측 가능 기전(Type A) 정상인에게서 나타난다. 약물 이상반응의 80%정도에서 나타난다. 알려진 약리학적 기전에 의하며 약 용량과 관련이 있다. 그리 증상이 심하지 않고 주의를 하면 줄일 수 있다. 독성, 용량 초과 ; 해열제 과용량에 의한 간독성(대부분 사람들이 약물 과량 투약 시에 나타날 수 있는 반응이다.) 독성, 부작용 ; 이는 용량이 많지 않음에도 불구하고 약리작용과 함께 나타나는 것이며 약물의 독성작용에 의한 것이다. 막을 수 없기에 이로인해 문제가 발생하면 약물을 끊어야 한다. 이에는 항히스타민제에 의한 졸림현상, 항암제에 의한 탈모증상이 이에 해당된다. 2차 반응(조건적 효과, Facultative effects) ; 약물 투여로 인한 장점막이나 피부 균총의 변화로 이차적인 변화가 유도되어 나타나는 것들을 말한다. 이에는 항생제 사용으로 장내 세균의 변화, Clindamycin 항생제에 의한 가성장막염(Pseumomembranous enterocolitis) 가 있다. 상호작용 ; 두가지 이상의 약물을 투약하면서 나타나는 것을 말한다. 제산제의한 Tetracyclin 흡수저하. Theophylline 제와 Erythromycin 병용투약시에 나타나는 것등이 있다. 약물 최기형성 ; 임신 중 약물 투약에 의한 기형유발 가능성이 높기에 이에의한 것을 말한다. 탈리도마이드에 의한 사지 발육부전이 있다. 모체-태아 독성약물 전달 ; 임신 기간 중에 기형발생과 관련없이 태아에게 전달되어 나타나는 현상을 말한다. 신생아 마취 효과가 예이다.   예측 불가능 기전 약리 기전과 관련이 없으며 용량과도 관계없이 적은 용량에서도 심한 증상이 나타나기도 한다. 예측하지 못하고 적은 특정한 군에서 나타난다.   면역학적 약물 반응(True Drug Allergy) :약리작용이나 용량에 무관한 면역학 반응 불내성 : 아주 적은 용량에 비정상적 과민반응 특이반응(Idiosyncratic drug reactions) 위알레르기(Pseudo Allergy reactions)

약물 알레르기를 발생시기별, 면역반응 종류에 따라 분류할 수 있다.

•  발생 시기별 분류

• 즉시형 ; 1시간 이내 반응
• 아나필락시스
• 가속형 ; 1 – 72 시간 내
• 발진, 열, 두드러기, 비두드러기성 홍진, 혈관부종 등
• 지연형 ; 72 시간 이후
• 발진, 혈청병 유사반응, 다양한 기관 증상

• 면역학적 기전에 의해 분류

• Type 1 ;
• 페니실린에 의한 아나필락시스, 두드러기, 인슐린에 의한 아나필락시스
• 조영제, 마취제와 같은 약물에 의한 아나필락시스양 반응
• 항생제, 백신, 인슐린, 등에 의한 반응
• Type II ;
• 페니실린, alpha- Methyldopa 또는 Quinidine에 의한 보체 활성화와 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증
• Type III ;
• 페니실린에 의한 혈관염, 혈청병양 증상, 발열
• 약물 유도성 루프스 ; Hydralazine, Procainamide, Isoniazid, Phenytoin 등
• Type IV ;
• 국소마취제, Paraben 보존제, 네오마이신에 의한 접촉성 피부염,

• 면역학적 반응으로 추정하지만 Gell & Coombs 로 부합되지 않는 약물반응

• 약물관련 피부발진
• 발열성 점막 피부 증후군
• Stevens-Johnson syndrome
• Lyell syndrome
• 약물열
• 간질성 신염
• 무균성 뇌막염
• 간세포성, 담즙정체성 및 육아종성 간장 반응
• 전신성 림프선 비대증

피부발진은 약물 알레르기 반응의 중요한 증상이다.

약물의 이상반응은 병원에서 입원하여 약물복용한 사람의 5.5%에서 나타나며 이중 2.2%는 피부반응으로 나타난다. 소아에서는 대부분 피부로 나타난다. 외래에서는 약물 투약한 소아의 2.2%에서 약물 이상반응이 나타나며 항생제 복용한 소아의 12%에서 피부이상반응이 나타난다. 그러나 소아에서는 바이러스 발진이 매우 흔하므로 이를 감별하는데는 매우 어렵다.

흔히 피부발진에 사용되는 용어정의 반점 (Macules) : 피부 융기없이 색깔 변화로 다른 피부조직과 구별되는 발진. 보통 5 mm 이하를 말한다. 구진 (Papules): 피부가 융기되어 주위 피부조직과 구별되는 발진을 말한다. 농이 없기에 pustule과 다르다. 보통 5 mm 이하를 말한다. 판 (Plaque) : 반점과 비슷하나 5 mm 이상으로 조금 큰 반점. 팽진 (Wheal) : 피부가 부은 것 처럼 올라온 것을 말한다. 크기가 구진보다 크며 판형태로 융기되어 있는 상태를 말한다. 두드러기 (Urticaria) : 가려움증을 동반한 팽진을 말한다.

피부에 나타나는 5가지 흔한 약물 이상반응

1. Exanthematous Drug Eruptions

가장 흔하다.  약물 투약 후 5 ~ 14일 후 갑자기 발생한다. Ampicillin 항생제를 투약한 5 ~ 10% 환자에서 발생할 수 있다. 바이러스 감염과 같이 동반되면 발현비율이 증가한다. EB 바이러스 감염이 된 환자에게서 Ampicillin을 투약하면 95%에서 발생한다.

항히스타민제와 보조적인 치료가 필요하다. 발진이 가라앉은 후 Desquamation이 나타날 수 있다. 간지러움이 심하면 저강도 스테로이드를 사용할 수 있다. 이후 Hyperpigmentation, Hypopigmentation이 나타나기도 하며 몇 달에서 몇 년 사이에 사라진다. 햇빛노출을 피해야 한다.

2. 두드러기

급성 두드러기는 모든 사람의 15 ~ 25% 는 전생애에 한번정도는 경험한다. 대부분 증상이 경하고 self limiting 질환이다. 급성 두드러기는 만성 두드러기와 달리 비만세포에서 IgE 매개반응이거나 IgE 반응 없이 직접자극형태로 비만세포에서 화학물질 분비하여 나타나는 질환이다.

두드러기의 가장 흔한 원인은 바이러스 감염이다. 한 연구자는 급성 두드러기의 59%가 바이러스 감염이라고 하였다(25% Escherichia coli, 13% Chlamydia pneumoniae, 8% Streptococcus, 4% Mycoplasma pneumoniae or Helicobacter pylori). 나머지는 5% 약물, 3% 식품이라고 하였다. 다른 연구도 이와 비슷하므로 약물보다는 감염을 먼저 고려해 보아야 할 것이다.

3. 고정약진 (Fixed drug eruptions, FDE)

약물을 투약 후 30분내 또는 2개월 이내에 같은 장소에 Well-demarcated, solitary or multiple edematous papules or plaque 로 나타난다. 색깔이 짙은 적색에서 보라색을 띤다. 매우 가렵다. 염증이 가라앉으면 점차 색갈이 grayish brown 색깔을 띠며 색소침착된 부위는 몇 년을 지속할 수 있다.

4. 광과민성 반응 (Photosensitivity reactions)

약물에의한 피부 반응의 8%를 차지한다. 이에는 Phototoxic, Photoallergic이 있다. 광독성반응은 광(Photoradiation)과 피부의 화학물질과 반응하여 free radical을 만들어내어서 반응하는 것이다. 태양빛에 노출되는 부위인 얼굴, 목부위와 손등에 생긴다. 이는 비 면역학적 반응이며 노출양과 비례한다. 광알레르기 반응은 Sensitization이 있은 후 다시 노출 시에 나타나는 반응이다. Papulovesicular eruption, 간지러움과 습진성 피부염이 햇빛에 노출 후 1 ~ 2주내에 나타난다.

5. 혈청병양 반응 (Serum Sickness-Like Reactions, SSLR)

혈청병은 제3형 면역반응이다. 항원-항체 복합체가 피부, 관절의 미세혈관에 침착하고 보체를 활성화시켜 염증반응을 유도하고 조직에 손상을 주는 반응이다. 이러한 혈청병과 달리 SSLR은 항원-항체 면역복합체를 확인할 수 없고, 보체가 떨어져있지 않으며, 혈관염도 없고 콩팥 손상도 없는 것을 말한다. 단지 발열, 가려움증, 두드러기와 관절통이 약물 투여 후 1 ~ 3주후 나타나고 약물 투여를 끊은 후 사라지는 것을 말한다. 가장 많이 보고된 약물은 Cefaclor 이다. 최근에 Cefaclor의 내성문제로 소아과에서는 사용이 많이 줄어서 보고도 줄고 있다.

피부에 나타나는 심한 약물 이상반응

1. 아나필락시스 (Anaphylaxis)

2. Drug hypersensitivity syndrome (DHS)

3. Stevens-Johnson syndrome (SJS)

피부증상이외에 두 군데 이상의 점막에서 염증반응이 일어날 때 의심한다. 약물과 관련성은 50% 내외이며, 항경련제, 페니실린과 Sulfonamide가 이중 90%를 차지한다.

4. Toxic-epidermal necrosis (TEN)

* 다형성 홍반 (Erythema multiform) ;   다형성 홍반은 약물에 의한 원인은 매우 적다. 대부분 바이러스 감염에 의한다. 그러므로 이곳에서는 설명하지 않겠다.

약물은 분자량이 적기에 IgE 반응이 일어나기 위해서는 Carrier Protein 이 필요하다.

IgE 반응이 일어나기 위해서는 알레르겐이 Cross-linking 이 일어나야 한다. 이를 위해서는 알레르겐은 일정한 크기를 가지고 있어야 하는데 약물은 분자량이 너무 작다. 예를들어 Penicillin G Benzathine의 분자식은 2(C16H18N2O4S).C16H20N24H2O 이고 분자량은 981.2 이다 (알레르겐은 알레르기 면역반응을 일으키는 물질이다).

Hapten이란, 스스로 항체 역할을 하지 못하지만 Carrier 라 불리는 큰 물질(단백질)과 결합하여 항체 역할을 할 수 있는 물질을 말한다. 베타 락탐 계열의 약은 Carrier 와 쉽게 공유결합을 형성하여 항원 결합체를 형성하나 베타 락탐 계열이 아닌 항생제는 Carrier 와 반응하지 않으며 반드시 간세포 사이토크롬 P450 이나 기타 효소 작용으로 반응성 대사물이 되어야 Carrier 와 결합할 수 있다. 결국 알레르기 피부반응 검사나 In vitro 검사로 반응성 중간물질을 밝혀내기는 힘들다.

약물 알레르기의 특성 및 임상 소견

약물 알레르기 특성

• 소수의 환자에서만 나타난다.
• 의심되는 약물에 노출된 병력이 있다.
• 감작 후 약물은 소량만 투여하여도 과민반응이 야기되고, 재현성이 있다.
• 약물의 독성이나 약리작용과 다른 반응으로 나타난다.
• 아래의 증상의 한 형태로 나타난다.
• 두드러기, 혈관부종, 피부발진, 호흡곤란, 쇼크 등
• 혈청병 증상(발열, 임파선 종대, 관절통, 단백뇨 및 혈뇨)
• 열, 발진, 간 기능장애, 혈소판 감소와 같은 감염병 증상
• 호산구 증가증, 폐침윤, 루프스 증후
• 면역학적인 기전에 의한다는 검사 결과나 현상
• 약물이 투여되는 동안 증상 지속
• 약물을 중지하면 수 일 혹은 수 주 내에 증상 소멸

- 약물 투여 경로에 따라 위험도 차이. IV, IM >>> PO

- 대부분의 항생제는 저분자 화합물이고 합텐으로 역할을 하여 면역반응이 유도된다.

- 나이에 따라 다르다. 성인 >>> 소아

- 중증환자, 다양한 약물치료력 >>> 정상인

페니실린은 베타락탐 링을 가지고 있고 대부분 이 링에 면역반응이 일어난다.

Penicillins, monobactams, carbapenems, imipenems, 과 cephalosporins 은 Beta-lactam ring을 가지고 있다.

페니실린은 대사되어 두가지로 나뉜다.

• 주결정인자(Major determinant)

Benzylpenicilloyl(BPO)

페니실린대사의 95%

간혹 심각한 IgE 가속형 반응 및 지연형 반응을 유발한다.

• 부결정인자(Minor determinant)

Benxyl penicillin G, Penicilloates, Benzylpenicilloylamin 등

페니실린 대상의 5%

보통 페니실린의 즉시형 반응을 유발

페니실린 알레르기를 진단하기 위해서는 피부반응 검사를 시행한다.

페니실린 G, 주결정인자 두가지 시약으로 90% 페니실린 즉시형 반응 진단한다. 부결정인자를 추가하면 진단율이 증가한다. 음성인 환자의 0.3 – 1% 만이 즉시형 반응을 보인다. 증상이 나타나더라도 치명적이지 않다. 국내에서 부결정인자를 구입하기 힘들기에 Penicillin G 만을 사용하기도 한다. 측쇄결정기(side chain determinant)에 대한 IgE 반응을 보일 수 있으므로 이에대한 검사도 필요하다. 반합성 페니실린 이상반응은 일반인에서 드물다. 3세대 세파로스포린은 1세대, 2세대보다 즉시형 반응이 낮다. 세파로스포린 알레르기 반응은 페니실린 알레르기가 없는 상태에서도 나타날 수 있는데 이는 측쇄결정기가 중요하다. 페니실린과 세팔로스포린 항생제의 교차반응에 대한 데이터는 적다.

알레르기 피부반응 검사는 단백질 제재(이종항혈청, 인슐린, 키모파파인, Streptokinase)나 알레르기 유발성 대사산물이 확인되어 피부시험이 가능한 저분자 약물(예 ; 페니실린)등에 제한된다. 비 페니실린 항생제 대부분(예 ; 세파로스포린, 설파제)은 알레르기 유발성 대사산물이 모두 확인되지 않았거나 검사에 활용할 수 없는 문제점이 있어 신뢰성있는 피부시험을 하기 힘들다.

피부반응 검사로 대부분의 약물은 진단할 수 없다.

약물 이상반응 또는 약물 알레르기가 의심되어 내원한 환자들의 진단은 피부반응이나 혈청 IgE, 총 호산구수가 도움이 되지 않는다. 그러므로 약물 이상반응을 추정하는 방법은 1) 약물 농도의 변화 2) 의심되는 약물 투약 후 반응이 나타남 3) 약물을 끊은 후 증상 호전 4) 재 투약시 반응이 다시 나타남. 과 같이 접근한다.

쓸데없이 약물을 지속적으로 피해야 하는 번거로움을 피해야 하고, 다시 복용하였을 때 위험도가 매우 높기 때문에 약물 이상반응은 진단을 하기 위해 노력해야한다. 약물 알레르기로 의심되어 내원한 환자들에게서 유발검사로 확진하였을 때 오직 4%만이 양성반응을 보였다는 보고가 있다.

아스피린 과민증

아스피린 3주징 ; 비용종(Nasal polyp), 난치성 천식과 아스피린 특이체질

아스피린 과민증은 면역학적 반응에 의하지 않는다. 그러므로 피부반응 검사로 도움을 얻을 수 없다. 유발검사로 진단한다. 경구투여는 위험하므로 요근래에는 lysine-aspirin 흡입투여후 유발검사를 시행한다. 비슷한 약리 기전을 보이는 약물에는 Acetaminophen, Nimesulide, Sodium salicylate 등이 있다.

방사선 조영제

보체계 활성화로 anaphylatoxin 에 의한다. Type II 이므로 피부반응 검사로 알 수없다.

국소 마취제

리도카인과 Procain 제는 원인 모르게 아나필락시스를 일으킬 수 잇다.

기타 ; 아편제, Vancomycin, 근이완제, Mannitol, Dextran, Sulfite 제 등은 IgE 반응이 아니기에 확인할 수 없다.

결국 Type I 이 아닌 반응은 진단하기 어렵다. 또한 반응성 중간물질을 알지 못하는 대부분의 약물에서는 진단이 제한적이다.

약물 알레르기 환자는 탈감작 요법으로 치료할 수 있다.

약물의 이상반응은 회피요법이다. 이를위해 꼭 필요한 약만 처방하고 과거력과 가족력을 살펴보고 항생제나 이종 단백질을 투약할 때는 피부반응시험을 한다. 그러나 꼭 필요한 경우가 있다. 이때는 대체약물을 사용하거나 탈 감작요법을 활용한다.

탈감작요법(Desensitization)은 비만세포에 지속적으로 자극을 주어서 더 이상 화학물질을 분비하지 못하도록 하는 방법이다. 예전에는 IgE 반응 약물에 사용되었으나 요즈음에는 다른 기전의 약물에서도 사용한다. 방법은 적은 용량으로 시작하여 치료용량으로 도달하도록 하고 이후 지속적으로 유지시키는 것이다. 유지투여가 중지되었을 때 다시 알레르기 반응이 나타날 수 있다.

탈감작 요법이 확립된 약물 ; Insulin, Penicillin, Heterologous anti-sera, Tetanoid toxoid, Sulfa, Furosemide, MMR vaccine

탈감작 요법 예(아스피린)

	1일	2일	3일	4일
오전 8시	3	12	45	150
정오	6	20	60	200
오후 4시	12	30	100	325

참고문헌

• 홍창의 소아과학
• 천식과 알레르기 질환. 대한천식 및 알레르기 학회. 군자 출판사
• Pediatrics. 2007 Oct;120(4):e1082-96. Cutaneous reactions to drugs in children.Segal AR, Doherty KM, Leggott J, Zlotoff B. Massachusetts College of Pharmacy & Health Sciences, Department of Pharmacy Practice, 179 Longwood Ave, Boston, MA 02115-5896, USA. alissa.segal@mcphs.edu