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2008년 알레르기 개론 강의록

입력일:2008-11-27 / 조회수:13699 / 추천수:453 / 작성자:한만용

2008년 알레르기 개론이다. 2007년도와 2006년도 개론이 너무 자세하기에 필요없는 부분은 조금 정리하면서 넬슨 중심으로 정리를 하였다.

강의 순서

알레르기 란.

알레르기는 일상에서 노출되는 물질에 대한 "이상 반응"을 말한다. 알레르기 환자의 대부분은 항원에 반응하는 IgE 항체를 만들고 질병이 발생한다. 그러므로 알레르기는 IgE 매개 질환이라고 할 수 있다. 알레르기 환자는 알레르기 가족력을 가지고 있으며,  , 피부와 코 같은 다양한 기관에서 증상이 나타난다. 몇 십년 전부터 알레르기 질환은 증가하였고 이는 환경의 변화에 기인한다. 유전자, 면역, 염증 반응과 환경이 알레르기 환자를 관리하고 치료하는데 핵심적인 사항이다.

() 알레르기는 면역학적 기전에 의해 야기되는 과민반응을 말한다. 알레르기는 항체 또는 세포에 의해서 매개될 수 있다.  알레르기 반응은 대부분의 환자에서 IgE항체에 기인하며, 이들을 IgE-매개성 알레르기라 한다. IgE-매개성 알레르기 반응은아토피 환자에서만 일어나지 않는다. IgE-매개성 알레르기는 dextran-면역복합체에 의한 아나필락시스, 요즘은 드물지만 과거에 제III형 과민반응으로 분류되었던 혈청병의 예에서와 같이 IgG항체에 의해 매개될 수 있다. 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)에서는 IgE IgG항체가 모두 발견된다. 알레르기성 접촉피부염은 림프구에 의해 매개되는 대표적인 알레르기 질환이다(유럽학회 정의).

() 알레르기 반응이란 알레르겐(알레르기항원)과 같은 비자기(non-self) 물질에 대한 병적인 과민반응이라고 할 수 있다. 이는 Th2 세포반응으로 대표되는데 이에는 IL-4, IL-5 IL-13과 같은 사이토카인이 관여하고 RANTES, eotaxin MCP-3와 같은 케모카인이 알레르기 염증반응에 중요한 역할을 한다. 자기(self)물질에 대한 병적인 과민반응을 보이면 이를 자가면역질환이라 말한다.

알레르기 질환의 핵심 요소

A) 알레르겐(Allergen)

알레르겐은 유전적인 경향이 있는 사람에게 IgE 반응을 유발하는 항원을 말한다. 대부분 알레르겐은 단백질이며 분자량이 10 - 70 kDa을 가졌다. 분자량이 <10 kDa은 비만세포나 호염기구의 표면에 붙은 IgE 교차반응을 유도하지 못한다. 70 kDa이 넘는 단백질은 점막을 통과하지 못하므로 항원제시세포에 갈 수 없고 자연히 면역 반응이 일어나는 경우는 드물다. 알레르겐은 단백질 분해효소 성질을 가지고 있어 점막 투과도나 민감도를 항진시킨다. Dermatophagoides pteronyssinus (Der p 1)과 같은 주요 알레르겐도 그러한 성질을 가지고 있다.

() 알레르겐 명명법

알레르겐 명명법 3 단위로 이루어진다. 이는 1986 WHO/IUIS(International Union  Immunological Societies. www.allergen.org)에서 체계화하여 1994년 개정된 것을 사용하고 있다. 예를들어 집먼지 진드기(House Dust midt) " Der p 1"(-피원)이라고 부르는데 이는 집먼지 진드기의 한 알레르겐을 이른 것이다. 이때 첫글자인 'Der'는 집먼지 진드기의 속(, genus)의 이름인 'Dermatophagoides'의 앞 세글자를 딴 것이고 두번째인 'p'는 종(, species) 'pteronyssinus'의 앞글자만 따온 것이고 '1'은 발견한 순서이다. 그러므로 'Der p 2' Dermatophagoides pteronyssinus 두번째 발견한 알레르겐이라고 생각하면 된다. 이외에도 많이 사용되는 알레르겐 이름은 다음과 같다.(기입방법은 단어를 이태릭체로 하지 말고 각각에 한칸띄워서 쓴다)

- 조항원 ; 생물체 전체에서 추출한 항원

- 주 알레르겐(Major allergen) ; 밝혀지는 알레르겐이 모두 기록되는 것은 아니다. 집먼지 진드기는 50여 항원이 밝혀졌고 이중 30여가지가 알레르겐으로 작용한다. 이러한 알레르겐 중 주 알레르겐이란 조항원에서 추출한 항원 중 그 물질에 알레르기 반응이 있는 환자의 50% 이상에서 반응이 나타나며, 특이 IgE가 검출되고, IgE 항체수치가 높은 경우의 항원을 말한다.

- 부 알레르겐(Minor allergen) ; 조 항원에서 알레르겐으로 작용하지만 환자의 50% 이하에서 반응을 나타내는 항원을 말한다. 주 알레르겐이 아닌 항원물질.

 

- Der p 1 : 속명의 영문 이니셜 3자. Der ; Dermatophagoides 를 이름, * 종명의 영문 이니셜 1자. p ; pteronyssinus 를 이름,  * 발견된 알레르겐 순서 번호. 1 ; 첫번째로 발견된 알레르겐

- Der p 1, Der f 1 ; 구조적으로 유사한 것은 종이 다르더라도 동일한 번호를 사용한다.

- Amb a 5.01: 동일한 종내에서 아미노산 염기배열이 차이가 있는 isoallergen 경우에는 소수점 2자리 숫자로 표기한다. Isoallergen이란 IgE cross-linking의 상당한 부위를 공유하는 같은 알레르겐의 다양한 분자형태를 말한다. Isoallergen이 되기 위해서는 비슷한 분자 크기이며, 생물학적 기능이 같고, 아미노산 서열분석에서 67% 이상 같아야 한다. 이를 기입할 때에는 Bet v 1의 다양한 Isoallergen을 Bet v 1.01, Bet v 1.21과 같이 한다.

- 책에 언급되고 있는 알레르겐 몇 개 예제

집먼지 진드기 : Der p 1 ; Dermatophagoides pteronyssinus, Der f 1 ; Dermatophagoides farinae

고양이 : Fel d 1 ; Felis domesticus

강아지 : Can f 1 ; Canis familiaris

곰팡이 : Asp f 1 ; Aspergillus fumigatus

계란 : Gad d 1 ; Gallus domesticus(Ovomucoid), Gda d 2 ; Gallus domesticus(Ovalbumin)

* 비슷한 이름 기입법 : 강아지(Canis domesticus) 알레르겐인 Can d 1과 곰팡이인 Candida albicans의 용어가 헤깔릴 수 있기에 이는 Cand a 1 이라고 한다.

- 최근에는 이러한 알레르겐의 3차원적 분자구조들이 밝혀지고 있다. 예를들어

- 재조합 알레르겐이나 화학합성 알레르겐이 알레르겐과 구별될 필요가 생기게 되었다. 이를위해 재조합 알레르겐(recombinant allergen)은 글자앞에 'r'을 붙이고 화학합성(chemical synthetic) 알레르겐은 's', 자연적인 알레르겐(natural allergen) 'n'을 붙인다. 예를들어 최근 집먼지 진드기 알레르겐의 면역치료를 위해 재조합 알레르겐을 사용하여 면역치료 시도 건수가 증가하고 있는데 이때 표기방법을 'rDer p 1' 으로 한다. 이렇게 새로 만든 알레르겐은 자연적인 알레르겐의 3차원적인 구조와 다르다. 자연적인 알레르겐은 유전정보의 번역 후 변환과정(post-translational modification)을 거쳐서 3차원 구조가 바뀌게 된다. 재조합 알레르겐은 이러한 구조와 다를 수 있다. 이러한 구조도 똑같이 만든 알레르겐을 글머리에 'rn' (recombinant natural), 'sn' (synthetic natural)이라 붙인다.

() 알레르겐은 알레르기를 일으키는 항원이다. IgE IgG항체와 반응하는 대부분의 알레르겐은 단백질 항원으로, 보통 탄수화물기를 갖고 있다. 그러나 때로는 순수한 탄수화물도 알레르겐이 될 수 있다고 여겨진다. 드물게는 합텐으로 작용하는 isocyanate anhydride 같은 저분자 화학물도 IgE항체와 반응하는 알레르겐으로 불린다. 알레르기성 접촉 피부염에서는 T세포와 반응하는 크롬, 니켈, formaldehyde 같은 저분자 물질이 주요 알레르겐이다.(유럽학회 정의)

() 알레르겐은 IgE 반응 없이도 알레르기 증상을 일으킬 수 있는데, 예를들어 IgE 반응과 연관성이 적은 소화기계 알레르기 반응은 T세포가 관여하는 면역학적 과민반응이고 알레르기 증상을 유발하는 알레르겐이지만 IgE를 매개하지 않는 것으로 알려져 있다. 이를 흔히내인성이라고 표현하기도 한다. 알레르겐이란 용어는 종종 항원(Antigen)과 같은 뜻으로 사용되기도 하지만 항원이 알레르겐은 아니다. 예를 들어 집먼지 진드기는 알레르겐이라고 하지만 항원이라는 표현은 잘 쓰지 않는다. 역으로 어떤 균이 체내에 들어왔을 때 이를 항원이라고 표현하지 알레르겐이라고 표현하지는 않는다.

() 알레르겐이란 알레르기 면역반응(IgE ; Allergenic)을 유도하는 물질을 말한다. 이는 항원(IgG ; Antigenic)과 다른 의미로 사용한다.

() 알레르겐은 비만세포 또는 호염기구에 IgE FcepsilonRI 교차반응(cross-linking)이 일어나야 세포내 신호전달이 일어나는데 이를 위해서는 알레르겐은 적어도 두개의 IgE 결합부위(epitope)를 가지고 있어야 한다. 이를 위해서는 각각 최소한 15 AA(amino acid) 길이를 가지고 있어야 한다. 즉 알레르겐은 최소한 30 AA 잔기 (분자량 3 kD) 이상의 크기를 가지고 있어야 한다. 보통은 5 K ~ 50 KD 내외이다. 만일 이보다 적은 크기의 물질이 알레르겐으로 작용하기 위해서는 Carrier 단백질과 Hapten과정을 통해서 알레르겐 역할을 한다. 예를들어 분유 알레르기가 있는 환자에서나 예방목적으로 가수분해 분유를 먹이도록 하는데 이때 부분 가수분해 분유(partially hydrolyzed formula)의 분자량은 5 kD 이하 분유를 말하고 완전가수분해 분유(extensively hydrolyzed formula)의 분자량은 3 kD이하의 분유를 말한다.

() 많은 단백질은 당화(glycosylation)과정을 밟아 당단백질(Glycoprotein) 형태를 띤다. 알레르겐 또한 당단백질을 띠는 경우가 많다. 단백질 고유한 성질과 당단백질의 알레르겐 성질(IgE, Allergenic)과 면역학적 성질(IgG, Immunogenic)에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 당단백질은 단백질 자체보다 항원제시세포에서 흡수가 몇배 더 많이 일어나고 이는 항원제시세포의 수용체의 하나인 MMR이 당을 쉽게 흡수하는 성질에 기인한다. 이로인해 당단백질은 보다 많이 항원제시세포에서 처리되며 서로 다른 경로를 통해 처리된다.

() 이러한 특이 IgE를 만드는 작업은 T 세포에서부터 시작한다. T 세포는 단백질 자체를 인식하지 못한다. 이는 항원제시세포를 통하며 어떤 단백질은 Th2 반응이 유도되고 어떤 단백질은 무반응이 일어나는지에 대해서는 잘 알려지지 않았다. IgE와 결합할 수 있는 것들을 알레르겐이라고 한다면 알레르겐에는 여러 물질들이 있다. 흔히 이를 흡입성 알레르겐과 식품 알레르겐으로 나누고 흡입성 알레르겐은 또다시 실내 알레르겐(집먼지 진드기, 고양이, 실내 곰팡이, 강아지)과 실외 알레르겐(실외 곰팡이, 꽃가루)로 나눈다.

B) T 세포

모든 사람들은 알레르겐에 노출된채로 살아간다. 알레르기가 없는 사람은 알레르겐에 노출되면,  인터페론-감마(interferon-gamma)를 포함한 사이토카인을 분비하는 조력 T세포 1(T helper type 1, Th1)의 증식이 일어나고 이는 알레르겐 특이 IgG를 만들어낸다. Th1 세포는 특징적으로 대식세포를 활성화시키고 옵소닌 작용(opsonization)이 일어나고 보체부착 항체를 만들도록 사이토카인을 분비하여 결핵균과 같은 세포내 미생물을 제거하는데 관여한다. 일반적으로 아토피 경향이 있는 사람들은 IgE나 호산구를 만드는데 필요한 사이토카인을 분비하는 조력 T세포 2(Th2)의 증식이 일어난다.

() 아토피 란

아토피는 보통 소아기 또는 사춘기에 알레르겐에 감작되어 IgE 항체를 생산하는 개인적 혹은 가족적 성향이다. 그 결과 천식, /결막염 또는 습진 등 전형적 증상이 발생할 수 있다. ‘아토피’나 ‘아토피성’이라는 용어는 누구나 노출되는 주변환경의 알레르겐에 대해 대다수의 사람들이 지속적으로 IgE항체 반응을 나타내지 않는 것과 달리, 아토피 질환을 가진 사람은 IgE-감작을 일으키는 유전적 소질을 기술하는 데에 국한해서 사용한다. 즉 아토피란 IgE 항체 고 반응자에 대한 임상적 정의라 할 수 있다.

아토피란용어는 혈청 IgE항체나 양성 피부단자시험으로 IgE 감작이 증명되기 전에는 사용해서는 안된다. 전형적인 아토피환자에서 나타나는 알레르기 증상에는, 예를 들어 ‘아토피성 천식’ 같이 아토피성이란 용어를 쓸 수 있을 것이다. 그러나 일반적으로는 IgE-매개성 천식을 아토피성 천식이라고하지는 않는다. 또한 곤충의 독이나 약물처럼 흔치 않은 알레르겐의 대량 노출에의한 피부단자시험 양성반응이나 IgE항체의 존재를 가지고 아토피라고 진단하지 않는다.(유럽학회 정의)

아토피란 좁은 의미로는 IgE가 증가되어 있는 상태를 말한다. IgE가 기생충이나 다른 병으로도 증가될 수는 있지만 아토피는 유전적인 경향을 띠게 된다. 알레르기는 이보다 넓은 의미로 사용된다.

아토피 반응은 알레르겐 특이 IgE 항체 생산이 포함된다. IgE는 혈청 검사나 피부단자시험(prick skin test)과 같은 방법으로 확인할 수 있다. Th2 사이토카인인 인터루킨(interleukin, IL)-4 IL-13 IgE Isotype 전환에 중요한 역할을 한다.

알레르기 반응 모식도

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Th2 세포가 알레르기 반응의 핵심 역할을 하는 것을 보여주고 있다. IL-4 IL-13에 의해서 IgE가 생성한다.

IL-5 IL-9 IgE 생성을 촉진하고 호산구 발달과 분화에 중요한 역할을 한다. 또한 IL-3, IL-4 IL-9 이 비만세포 발달을 유도한다. 결론적으로 Th2세포는 급성 알레르기 반응이 일어나는 조직에 모여 Th2 사이토카인을 분비하고 알레르기 반응에 중요한 역할을 한다. 만성 알레르기 반응 Th1 Th2 세포가 모여 염증 반응을 일으킨다. 이러한 현상은 인터페론-감마와 같은 Th1 사이토카인이 호산구와 같은 알레르기 염증 반응 유도 세포에 영향을 주고 질병 진행에 관여하기에 중요하다.

() Th1/Th2 패러다임

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Th1세포와 Th2 세포는 상호 조절한다는 개념은 중요한 알레르기 기전 개념으로 설명되고 있다. Th1 에서 분비되는 인터페론-감마가 Th2 Counter regulate 하고 IL-4도 그러한 역할을 한다고 설명되는 이론은 1990년대 널리 받아들여졌다.

위생이론은 알레르기 증가를 설명하는 중요한 개념이다. 1990년대 역학조사를 통해서 형제 순에 따라 알레르기 유병율이 차이가 난다는 것을 알게되었다. 이후 감염에 걸린 환자에서 알레르기 발생빈도가 적다는 것을 알고 Th1/Th2 패러다임을 활용하여 '위생이론'을 만들었다. 즉 감염이 많으면 알레르기가 감소한다는 것이다. 그러나 이러한 패러다임도 변화를 겪고 있다. 1990년대 중반 이후에 Th1/Th2 패러다임과 모순되는 결과들이 발표되었다. 최근에는 조절 T세포의 발견으로 이로 설명하려는 경향이 있다.

o 역학조사에서 Th1 면역반응으로 발생한다고 여겨지는 다발성 경화증과 류마티스 관절염환자에서 알레르기 질환이 감소하는 것으로 알려졌는데, 이와 달리 최근 20여년동안 알레르기 질환이 증가한 것과 마찬가지로 Th1 질병이라 여겨지는 자가면역질환들, 1형 당뇨병도 같이 증가하였다.

o 또한 기생충 감염은 Th2 면역기전에 의해서 유도되고 이에 따라 알레르기 질병을 증가시킬 것이라 여겨지지만 오히려 알레르기 발생을 억제하는 것으로 나타났다.

o  세번째로는 Th1의 사이토카인인 인터페론-감마가 알레르기 염증반응에 존재하며 질병 진행에 깊숙히 관여한다는 점이 마우스연구와 임상연구 결과 밝혀졌다.

T 세포 중 적은 수가 조절 T (T regulatory, Treg, 티렉) 세포이며, 알레르기와 자가면역에 중요한 역할을 할 것이라 여겨지고 있다. 조절 T 세포는 직접 세포 접촉이나 항원 특이 반응과 같은 방법으로 알레르기 반응을 일으키는 Th1 Th2 세포 작용을 억제한다. 조절 T 세포는 CD4+CD25+ 표현되고 IL-10 이나 transformating growth factor (TGF) beta1 과 같은 면역 억제작용을 하는 사이토카인을 분비한다. 전사 요인 유전자인 FOXP3가 특히 CD4+CD25+ 조절 T세포에 특이적으로 나타나며 이들의 발달과 기능에 영향을 준다. 천식 마우스 모델에서 조절 T세포를 입양전이(adoptive transfer) 하였을 때 기도 호산구의 발달과 기도 과민도를 줄인다. FOXP3유전자의 돌연변이가 있는 사람은 CD4+CD25+ 조절 T세포가 부족하고 다내분비장애(polyendocrinopathy), 식품 알레르기와 높은 IgE 수치(XLAAD/IPEX 질병)과 같은 면역 조절장애가 발생할 수 있다. CD4+CD25+ 조절 T세포는 알레르기 면역반응 조절에 중요한 역할을 하고 세포가 부족하면 알레르기로 진행하는 경향이 있다.

C) 항원제시세포 (antigen presenting cells, APC)

수지상세포(dendritic cell, DC, 수상돌기세포), 랑거한스세포(langerhans cells), 단구(monocyte)와 대식세포(macrophage)는 알레르겐을 T세포에 제시하므로서 알레르기 반염증 반응을 유도하는 중요한 세포이다. 이러한 항원제시세포들은 작동세포들을 염증 부위로 모이게 하는 작용이 있다. 항원제시세포는 주조직적합체(major histocompatibility complex)에 항원을 제시하는 역할을 하는 세포로서 다양한 종류가 있다. 수지상세포와 랑거한스세포는 naive T세포(항원에 전혀 노출된 적이 없는 T 세포로 기억(memory) T 세포와 대치되는 개념이다.)를 면역 반응을 준비시키는(prime) 중요한 작용을 한다. 이를 알레르기 민감기(sensitization phase) 이라고 한다. 항원제시세포는 일차적으로 피부나 림프구에 존재한다. 단구와 대식세포는 기억 T세포반응에 더 중요한 역할을 하는 듯 하다. 기억 T 세포가 활성화되는 과정이 알레르기 반응에서 일어난다면 이를 유발기(elicitation phase) 라고 한다.

피부나 장 고유판(lamina propria) 또는 폐에 있는 수지상세포는 일반적으로 미성숙한 세포이다. 이 미성숙 수지상세포는 조직내에서 항원을 섭취하고 림프구 T 세포지역으로 이동한다. 이동 중 수지상세포는 표현형과 기능이 변화한다. 이에는 주조직적합체 I, II T 세포 CD28과 반응하게 되는 공동자극인자(co-stimulating molecule) 들의 활성화가 포함된다. 림프구에서 수지상세포는 직접 항원을 처리하여 T세포에 제시하고 T 세포는 증식과 분열이 일어난다.

Th1 또는 Th2 분화를 유도하는 수지상세포의 특징에 따라 제 1형 수지상세포(DC1)과 제 2형 수지상세포(DC2)로 각각 나누기도 한다. naive T 세포가 Th1으로 분화하는 가장 중요한 요인은 DC1에서 생성되는 IL-12 이다. 만일 IL-12가 없다면 naive T 세포는 Th2 세포로 분화하게 된다. 히스타민과 PGE2 IL-12 분비를 억제하며 DC2 로 분화를 유도한다. 아토피의 특징적인 모습은 알레르겐 특이 IgE가 항원제시세포 표면에 있는 점이다. 항원제시세포에는 알레르겐/IgE/Fcepsilon RI(Fc epsilon Receptor I) 복합체가 있어 이 복합체가 알레르겐 섭취와 알레르겐 제시를 유도하는 점은 매우 중요한 면역 기전에 속한다. 임상적으로 이점은 매우 중요하다. IgE/Fcepsilon RI 양성인 랑거한스세포가 있으면 아토피피부염 환자의 피부에 흡입항원을 노출되었을 때 피부 습진부위가 악화되는 것을 볼 수 있다. 단구와 대식세포에 있는 Fcepsilon RII의 기능은 아직 명확하지 않다. 이 또한 항원 섭취에 도움을 준다고 알려져 있다. Fcepsilon RI과 마찬가지로 Fcepsilon RII 도 단구-대식세포에서 교차반응(cross-linking) 하여 염증 물질을 분비하는 것으로 알려져 있다.

IgE 수용체

IgE가 결합하는 수용체는 크게 두가지로 나뉜다. FceRI(에프씨입실론리셉터원) FceRII이다. FceRI IgE와 강력한 친화력(high-affinity)가 있고 상대적으로 FceRII low-affinity라 불린다. FceRII CD23 이라고 한다. CD23 B 세포에 발현되며 항원제시 기능을 원활하게 할 뿐만아니라 B세포에서 다양한 활동을 하는 것으로 알려져 있다. IgE가 이러한 수용체와 결합하게 된 상태에서 알레르겐이 들어왔을 때 알레르겐은 IgE와 결합하여 다양한 반응을 일으킨다.

D) IgE와 수용체

() 알레르기 질환은 이미 100여년 전에 알려졌다. 그 당시 알레르기 질환을 앓고 있는 사람의 혈청을 건강한 사람에게 (피부 안쪽에) 투여하였을 때 알레르기를 일으키는 무엇인가가 정상인에게 넘어가서 알레르기를 일으킨다는 것이 알려져 있었지만 그것이 무엇인지를 잘 알지 못하였다. 이를 reagin 이라고 하였다. 이후 이 물질이 일본인 연구자에 의해 1960년대 IgE 라는 것이 확인되었고 알레르기 면역 기전에 대한 설명이 점차 분명해지기 시작하였다. IgE는 항체이다. 항체란 외부물질 자극에 대해 반응하는 물질이다. 이에는 IgE 이외에도 IgG, IgM, IgD IgA가 있다. 이러한 항체가 만들어져 신체 곳곳을 돌면서 감시체계를 이룬다.

면역 글로불린 구조

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그림) 면역글로불린이다. 항체는 대부분 비슷한 구조식을 가지고 있다. 두개의 동일한 중쇄(Heavy chain)와 경쇄(Light chain)로 구성되어 있고 각각은 모두 가변부위(Variable region)와 일정부위(Constant region)를 가지고 있다. 두 개의 가변 부위가 서로 합쳐지면서 항원결합 부위를 형성한다.

급성 알레르기 반응은 IgE FceRI FceRII의 결합 능력에 좌우된다. 알레르겐에 의해 비만세포나 호 염기구의 수용체에 결합한 IgE가 교차반응이 일어나면서 알레르기 반응이 시작한다. 이때 다양한 화학물질이 쏟아져 나온다. FceRI은 또한 항원제시세포에서도 발견되는데 이는 비만세포/호염기구에서 보이는 것과 구조가 약간 다르다. 수지상세포에서 발견되는 것은 베타 chain이 없다. CD23은 단핵구(mononuclear cell), 호산구, 혈소판과 follicular 수지상세포에서 발견된다.

IgE는 제 1형 면역반응을 일으키는 주요한 면역글로불린이다. 이러한 면역글로불린을 만드는 것은 B 세포이다. 한가지 B 세포는 한가지 항체만 만들어 낼 수 있다.(Clonal selection hypothesis). IgE 생성 유도에는 두가지 신호가 가장 중요하다. 첫 신호는 IL-4 IL-13 에 의해서 전사 요인이 활성화 되는 것이고, 두 번째 신호는 T세포에 표현되어 있는 CD40 리간드와 B세포의 CD40이 결합하여 일어난다. 이 두작용으로 DNA 전환 재조합이 일어나게 된다. CD40의 결합 작용은 Epstein-Barr 바이러스나 스테로이드 약물에 의해 대치될 수도 있다. 공동자극인자 (CD28/B7, LFA-a/ICAM-a, CD2/CD58) 또한 IgE 생산을 위해 신호전달 1 2의 작용을 증폭시킨다. Th2 세포의 사이토카인인 IL-12, 인터페론-알파, 인터페론-감마와 CpG를 가진 미생물에서 IgE 생성을 억제한다.

B 세포의 MHC II TCR, 공동자극인자인 CD40IL-4, IL-5 IL-6 같은 사이토카인 영향으로 분열(Proliferation)과 분화(differentiation; Class switch, Affinity maturation) 가 일어난다. Class switch IgM에서 IgG, IgA IgE로 변하는 것을 말한다. IL-4 IgM에서 IgE 변환을 유도하며 인터페론 감마(IFN-gamma) 는 억제한다. 이외에도 IgE를 생성과 조절하는 메카니즘에는 여러인자가 관여를 한다. 이중 T 세포와 사이토카인은 매우 중요하다. 알레르겐이 B세포의 특이 IgM과 결합하면 세포내에서 처리되어 MHC class II를 통해 T세포제시되고 CD40/CD40L 결합이 유도되고 다른 보조 분자들 또한 활성화되어 상호작용이 일어난다. 이로인해 IL-4 T세포에서 분비되며 B세포는 IL-4에 의해 IgE isotype switching이 유도되어 IgE가 생성된다. 이는 IL-5, IL6 에 의해서 증강된다.  유전적인 요인에 의해서 IgE 생성이 증가되기도 한다. 이에는 5q31-33, 11q13 6p 등이 있다. 이렇게 분비된 IgE는 호산구, 단구(monocyte), 대식세포, 혈소판과 호염기구, 비만세포의 Fc 수용체와 결합한다.

() IgE는 혈중에 매우 낮은 농도로 존재한다. 예를들어 IgG보다 백만분의 1정도 농도이다. 아토피가 아닌 사람의 혈중에는 1 ~ 400 ng/mL 정도 있다. 이렇게 낮은 농도로 존재하여 면역글로불린 중 가장 늦게 발견되었다. 그러나 기생충 감염이 일어나거나 Wiskott-Aldrich 증후군, Hyper IgE 증후군을 앓는 사람은 5 – 100 ug/mL 의 고농도가 보이기도 한다. 또한 IgG의 반감기가 21 일 이지만 IgE 2.5 일에 불과하다. 그럼에도 불구하고 IgE는 체내에서 매우 중요한 역할을 한다. 이러한 IgE를 결정하는 가장 중요한 사이토카인은 IL-4 IL-13 이다. IgE의 항 IgE는 중증 천식치료제로 개발되었고 이를 Omalizumab 이라고 한다.

E) 호산구(Eosinophil)

알레르기 질환은 말초혈액과 조직에서 호산구 증가가 특징적이다. 호산구는 Major basic protein(MBP), eosinphil-derived neurotoxin, eosinophil peroxidase eosinophil cationic protein이 포함된 과립을 가지고 있다. 호산구 과립내 단백질들은 상피세포 손상을 주고 기도 과민도를 유도하며 호염기구나 비만세포 탈과립을 유도한다. 호산구 과립에서 분비되는 MBP M2 무스카린성(muscarinic) 수용체와 결합하여 기능을 막아 아세틸콜린분비를 증가시키고 이로서 기도 과민도를 증가한다. 호산구는 또한 류코트리엔 분비를 한다. 류코트리엔은 특히 cysteinyl 류코트리엔 C4를 분비하고 이는 기도 평활근 수축과 혈관 투과성을 증가시킨다. 호산구의 다른 분비물로는 IL-4, IL-5 TNF-alpha, 단백질 분해 효소와 반응산소 중간물질(reactive oxygen intermediate)을 분비하며 이 모든 분비물들은 알레르기 염증을 유발한다. 호산구가 표적기관에 모이면 여러 화학물질을 배출하게 된다. 이에는 과립형태의 단백질을 포함하여 사이토카인과 효소등이 포함된다. 이중 임상에서 ECP를 측정하여 알레르기 정도를 확인하기도 한다.

호산구에서 분비되는 화학물질

 

  • Granule 단백질
    • Major basic protein(MBP)
    • Eosinophil peroxidase(EPO)
    • Eosinophil cationic protein(ECP)
    • Eosinophil derived neurotoxin(EDN)
  • 사이토 카인
    • IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF….
  • 지방 대사산물(Lipid mediators)
    • 류코트리엔, 프로스타그란딘, PAF
  • 효소
    • Charcot-Leyden crystal 단백질, Collagenase, Elastase…
  • 반응산소 중간물질
    • H2O2, Superoxide radical anion…

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여러가지 사이토카인이 알레르기 질환에서 호산구의 기능을 조절한다. 호산구는 골수에서 IL-5에 반응하는 전구세포에서 성숙하고 발달한다. 알레르기 환자가 알레르겐에 노출되면 골수의 CD34세포는 IL-5 수용체가 발현된다. IL-5는 호산구가 과립단백질을 만들도록 유도하고, 생존 기간을 늘려주며, 호산구 탈과립을 유도하고 골수에서 호산구 방출을 자극한다. GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) 또한 호산구의 탈과린 사이토카인 생성, 세포 생존 기간 연장과 증식을 유도한다. RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted), MIP-1alpha(macrophage inflammatory protein-1alpha) Eotaxin과 같은 케모카인은 호산구가 알레르기 염증 반응이 일어나는 조직으로 이동하는데 중요한 역할을 한다. Eotaxin은 골수에서 IL-5 의존성 호산구 집락형성 전구세포를 동원할 수 있다. 이 전구세포는 쉽게 혈액에서 사라지는데 이는 골수로 돌아가거나 염증 조직으로 이동한다.

() 호산구는 1846년 발견된 이후 기생충 감염과 관련있는 것이 알려진 후 알레르기 반응에 중추적인 역할을 하는 세포이다. 호산구의 생성, 분화와 Apoptosis에는 GM-CSF, IL-3 IL-5가 주로 관여하며 이중 IL-5가 호산구성 사이토카인으로 불릴 정도로 호산구의 분화과정에 중요한 역할을 한다. 골수에서 분화하는 과정이 대략 4일 정도소요되며 대부분 조직내에 유입되고 혈액으로는 1% 미만이 방출된다. 반감기는 8-18시간 정도이다. 호산구 표면에 IgE가 결합할 수 있는 FcepsilonRII가 있으며 알레르겐에 의해 IgE cross-linking 이 일어나면 다양한 물질은 분비한다. 알레르기 초기반응과 달리 후기반응은 호산구와 호중구와 같은 세포들이 모여서 반응을 일으키는 것이다. 예를들어 곰팡이가 비만세포에 의해서 기관지 수축을 일으켰다면 이후 호산구, 림프구들이 모여서 만성 기관지 염증 반응을 유도하게 된다.

F) 비만세포

비만세포는 골수에서 나타난 CD34 조혈줄기세포(hematopoietic progenitor)에서 발생하여, 혈액으로 순환하다 조직으로 이동하여 그곳에서 조직 특이한 비만세포로 성숙하게 된다.  비만세포의 발달과 생존에 stem cell factor(SCF)(tyrosin kinase receptor c-kit fibroblast-derived c-kit ligand) 가 가장 중요하다. 성숙한 호염기구와 달리 성숙한 비만세포는 혈중으로 일반적으로 순환하지는 않느다. 그러나 비만세포는 결체조직을 따라 죽 퍼져 있다. 결체조직은 혈관과 가까이있고 상피세포 밑에 있으므로 항시 외부 환경에 노출되어 있다고 할 수 있다. 이러한 곳으로는 호흡기, 소화기와 피부가 포함된다. 그러므로 비만세포는 해부학적으로 알레르기 반응에 중요한 위치를 점하고 있다라고 할 수 있다. 사람에게는 두종류의 비만세포가 있다. 두 세포 한 종류(MCT)  tryptase 만 분비하고 다른 한 종류(MCTC)  tryptase chymase를 분비할 수 있다. tryptase를 분비하는 비만세포는 대부분 폐와 소장 점막에 분포하며 tryptase chymase를 분비하는 비만세포는 대부분 피부와 장관 점막하, 혈관에 존재한다.

() 대한천식및알레르기 학회에서는 Mast cell의 공식용어는 '비반세포'로 한다. 이곳에서 사용되는 용어는 의학회에서 발간된 용어로 통일시켰다. 알레르기 조기반응에서 비만세포(mast cell)와 호염기구(basophils)가 가장 중요한 세포이다. 그러나 이러한 조기반응이외에도 후기반응에도 관여한다.

비만세포는 알레르기 염증과 기관에 서로다른 효과를 줄 수 있는 다양한 매개물질을 적절한 자극에 따라 분비한다. 이에는 이미 만들어진 과립 물질, 이에는 히스타민, serine protease, proteoglycan 이 포함된다. 또한 새로 만들어 분비하는 물질이 있는데, 이에는 membrane derived lipid와 사이토카인과 케모카인이 포함된다.

비만세포에서 분비되는 화학물질들

Preformed Mediators

  • 히스타민 (Histamine)
  • 효소(Enzyme)
  • Neutral Proteases :Tryptase, Chymase, Carboxypeptidase
  • Acid Hydrolase : Arylsulfatase
  • Proteoglycan : Heparin, Chondroitin sulfate
  • Chemotactic factors
  • Eosinophil chemotactic factors(ECF)
  • Neutrophil chemotactic activity(NCA)

Newly formed Mediators

  • Cyclooxygenase Products
  • Lipoxygenase Products
  • Platelet activating factor(PAF)
  • 사이토카인 : TNF-alpha, IL-5, IL-4, IL-6, IL-8

비만세포에서 분비되는 화학물질을 이미 만들어진 화학물질(Preformed Mediators)과 새롭게 만들어서 분비하는 화학물질(Newly formed Mediators)을 분류하기도 한다. 이미 만들어진 화학물질(Preformed Mediator)는 자극을 받기 전에 이미 세포내의 과립에서 만들어지어 있어 이를 분비하는 형태를 말한다.

비만세포의 분비물 중에서 가장 중요한 화학물질은 아라키돈산에서 cyclo-oxygenase lipoxygenase 에 의해 분비되는 것이다. cyclo-oxygenase에 의해 분비되는 것으로는 프로스타그란딘 D2 sufledopeptide 류코트리엔(Leukotriene, LT)이 있다. sulfido-류코트리엔은 LTC4와 이의 대사물질인 LTD4, LTE4가 포함된다.

비만세포막에서 아라키돈산 대사 과정과 억제제

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아라키돈산의 대사과정을 보여주는 그림이다. 왼쪽은 Cyclooxygenase 과정이고 이는 아스피린에 의해 억제되며 오른쪽은 Lipoxygenase 과정을 보여준다. 주 대사물질은 류코트리엔이고 류코트리엔의 과정을 보여주고 있다. 새롭게 만들어지어 분비되는 형태 중 Cystein leukotriene (이를 sulfidoleukotriens이라고도 불린다, LTs)은 류코트리엔 C4, D4, E4를 이르며 이를 억제하는 알레르기 약물로 항류코트리엔제가 있다. 이에는 Motelukast(Singulair TM) Planlukast (Onon TM)이 있다.

비만세포는 Th2를 유도하는 IL-4, IL-13 GM-CSF 사이토카인과 염증을 유도하는 TNF-alpha, IL-6, 기도 개형을 조절하는 TGF, VEGF(vascular endothelial cell growth factor, 혈관내피세포성장인자)를 분비한다. 비만세포와 호염기구는 세포 표면에 부착한 FcepsilonRI IgE가 부착하고 여기에 알레르겐이 교차반응을 유도하면 활성화된다. 비만세포의 FcepsilonRI IL-4 IgE에 의해 증가한다. 그러므로 혈청 IgE를 떨어트리는 항 IgE 치료를 받은 환자에서 FcepsilonRI이 감소한다.

() 비만세포의 특징은 IgE 와 결합하는 Fcepsilon RI (Fc epsilon Receptor I)이 다량 존재한다는 점이다. 세포당 이 수용체가 10e4~10e6 정도 존재존다. 앞서 설명한대로 Fcepsilon R IgE 와 결합하는 수용체이며 이에는 Fcepsilon RI Fcepsilon RII가 있다. Fcepsilon RI high affinity 수용체이며 Fcepsilon RII low affinity 수용체이다. 이의 marker CD23 이다. IgE와 결합하는 Fcepsilon RI은 비만세포와 호염기구 이외에도 수지상세포, 단구세포(Monocyte), 대식세포, 호산구에도존재한다. Fcepsilon R 를 통해서 IgE가 결합되고 교차반응이 일어남으로서 알레르기의 특징적인 증상이 나타난다. 한 비만세포에서 분비되는 히스타민 양은 2-5 pg 정도이다. Tryptase는 비만세포의 활성화 정도를 파악하는데 사용되기도 한다.

() 비만세포는 비-면역학적인 자극물질에 의해서도 활성화된다. 아나필락시스(Anaphylaxis) IgE 반응에 의해서 일어나는 것이라면 방사선주사물질(Iodide contrast material)을 주사한 후 비만세포가 활성화되어서 아나필락시스 증상이 발현되기도 한다. 이를 아나필락토이드(Anaphylactoid)라고 한다. 비만세포와 관련된 질병에는 아나필락시스, Mastocytosis, Cutaneous Allergic reaction, 기관지 천식과 비염, 관절염 등이 있다.

() 한 신호는 과립(顆粒:granule) 들을 세포막으로 이동시킨다. 이를 Fusagenic 지질이라 칭한다.다른 한 신호는 Ca을 세포내로 끌어들여 과립을 세포 밖으로 분비하도록한다. 다른 한 신호는 아라키돈산(Arachidonic acid)을 만든다. 이는 약리학시간에 배워 그 기전을 잘 알고 있을 것이다. 비만세포는 이러한 세 신호전달로 화학물질을 분비하게 된다.

비만세포에서 화학물질 분비 기전

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비만세포의 IgE가 알레르겐과 반응하면 세가지 경로를 통해서 다양한 화학물질을 배출하는 것을 보여주는 그림이다. 과정 1) 과립을 세포벽으로 이동시키고, 과정 2)는 칼슘을 흡수하여 세포밖으로 배출하도록 도와주고, 과정 3) Arachidonic acid 과정이다.

알레르기 기전

IgE 매개 면역반응은 시간 진행 순서에 따라 3기로 나눈다. 초기반응(early phase response)는 알레르겐에 노출된 후 바로 일어나는 반응을 말한다. 이 반응은 비만세포에 이미 만들어져 있던 화합물질을 분비하면서 일어나는 반응이다. 보통 알레르겐 노출 후 10분내에 일어나며 1-3시간 내에 가라 앉는다. 초기 반응은 염증 부위에 혈관 투과성이 증가하여 혈장 단백질의 누출이 일어나고, 이로인해 조직부종과 혈류 증가가 일어난다. 이러한 염증 진행으로 피부에서는 간지러움, 코는 재채기, 폐는 천명음과 소화기 증상으로 복통이 일어날 수 있다.

2차 반응으로, 후기반응(late phase response)이 알레르겐 노출 후 수 시간내에 발생할 수 있다. 알레르겐 노출 후 6-12시간 지나서 최대 반응이 나타나고 24시간내에 사라진다. 후기반응은 피부에서 부종, 발적과 팽진이 일어나고 코에서는 코막힘, 폐에서는 천명음이 나타날 수 있다. 후기반응은 호산구, 호중구의 초기 침윤과 이어서 호염기구, 단구세포와 대식세포, Th2 세포가 염증 조직으로 모여 일어난다. 순환계에서 돌아다니던 염증세포의 조직내 침윤은 상피세포내 리간드와 세포 부착인자(adhesion molecule)의 활성화에 의한다. 이러한 작용은 사이토카인 조절에 따른다. 알레르겐 노출 몇 시간 후 활성화된 비만세포에서 분비되는 TNF-alpha는 혈관내피세포의 세포부착인자 발현을 유도하고, 이는 여러 염증세포의 내피세포이동(transendothelial migration)을 이끈다. 호산구의 침윤은 호산구의 선택적인 부착인자(alpha4beta1 integrin or VLA-4)에 의해 일어나며 VCAM-1은 혈관내피세포의 IL-4 IL-13에 의해 유도된다.

케모카인은 염증세포가 조직내 이동하는데 중요한 역할을 하는 화학주성 사이토카인이다. RANTES, MIP-1alpha, MCP(monocyte chemotactic protein)-3 MCP-4는 단구세포와 호산구에 화학주성역할을 하지만, eotaxin은 호산구에만 선택적으로 작용한다. 이러한 화학주성물질들은 후기반응이 일어나고 있는 조직에 침윤한 상피세포, 대식세포, 림프구와 호산구에서 발견된다. 이를 억제한다면 알레르기 염증에 관여하는 세포가 염증 조직으로 이동하는 것을 줄일 수 있을 것이다.

조기반응과 후기반응

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항원을 흡입 후 조기반응(early asthmatic response, EAR) 후기반응(late asthmatic response, LAR) 이 나타난다. 이러한 반응은 알레르겐이 자극받은 알레르기 환자들에서 일어나는 특징적인 반응이다. 폐만이 아니라 피부, 코에서도 나타난다. 모든 환자에서 초기반응, 후기반응이 나타나는 것이 아니라, 두 반응을 보이는 환자가 있고 초기 반응만 보이는 환자와 후기반응만 보이는 환자가 있다.

세번째 반응으로는 만성 알레르기 질환(chronic allergic disease) 단계가 있다. 이 단계는 며칠에서 몇 년동안 염증이 지속된다. 조직내 염증이 지속되는 것은 알레르겐이나 미생물이 비만세포, 호염기구, 호산구와 Th2 세포에 반복적으로 노출되어 나타난다. 알레르기 반응 동안 분비되는 IL-3, IL-5 GM-CSF와 같은 Th2 사이토카인은 세포자멸(apoptosis)을 늦추어서 알레르기 세포의 생존기간을 증가시킨다. 또한 IL-5는 호산구의 전구세포가 호산구로 분화하는 것을 유도한다. 조직의 비 가역적인 변화인 개형은 만성 알레르기 질환의 한 표현형이다. 천식에서 개형(remodeling)은 기도 비대, 점막하 조직 증가, 평활근 비대와 비후와 관련되며 이로인해 폐기능 감소가 일어난다. 아토피피부염의 태선화(lichenification)는 피부 개형의 중요한 표현형이다.

기도 개형은 다양한 기전에 의한다. Th2 사이토카인은 알레르기 염증을 유지하고 조직내 세포를 활성화시켜 개형을 유도한다. IL-4, IL-9 IL-13은 점액 과다분비와 점액세포의 이형성(metaplasia)을 유도한다. IL-4 IL-13은 섬유아세포(fibroblast) 성장과 생성을 자극한다. IL-5 IL-9은 상피세포하 섬유증을 증가시킨다. 상피세포하 섬유증은 호산구나 섬유아세포에서 분비되는 TGF-beta에 기인한다. 호산구와 상피세포에서 분비되는 IL-11 또한 상피세포하 섬유증, 콜라겐 침착과 근섬유모세포(myofibroblast), 섬유모세포(fibroblast) 축적을 유도한다. 이러한 반응은 상피세포 손상에 의해 증폭된다. 다양한 염증유도 사이토카인 분비가 일어나면 기관내 세포외기질(extracellular matrix)의 침착과 혈관신생(angiogenesis)이 일어난다. 이러한 현상은 조직 손상-재생 기전에서 이상 반응을 보일 수 있는 유전적 소인이 있는 사람에서 일어난다고 여겨진다. 또한 한번 알레르기 면역반응이 일어나기 시작하면 그 자체가 진행하는 힘이 있고 유전적인 소인으로 만성화가 된다.

아토피의 유전적 기초

알레르기 질환은 환경요인에 의해 유발되는 유전관련 질환이다. 유전과 관련되는 몇가지 중요한 유전자가 알려져 있다. 1) 아토피 표현과 관련된 유전자(IgE 생산 증가와 산구와 비만세포 반응도 증가), 2) 특이 기관의 염증, 물리적반응을 조절하는 유전자와 3) 알레르기 면역 반응에 영향을 주는 내재면역(innate immune) 관련 유전자가 있다. 한번 알레르기 반응이 시작하면 만성 알레르기 염증과 손상-재생 반응에 유전적 소인이 있는 사람에서 개형이 일어나고 질환이 지속하게 된다.

1) 아토피질환은 기관지 천식과 아토피피부염의 쌍생아 연구에서 60%정도가 유전적 소인이 관계될 정도로 강력한 유전질환이다. 5q23-25 부위가 Th2 사이토카인인 IL-4, IL-4, IL-9, IL-13, GM-CSF의 유전자 부위를 포함한다. IL-4이 가장 많이 연구되었다. IL-4 촉진자 부위(promoter region) 589 에서 cytosine thymidine으로 변화한 것은 NF-AT(nuclear factor for activated T cells) 전사인자의 결합부위 형성과 관련되고 이는 IL-4 유전자 전사를 증가시킨다. NF-AT 결합력이 증가하면 IgE 생산이 증가한다. 비슷하게 IL-13의 유전자 변이가 천식과 아토피피부염과 연관되어 있다. 아토피와 염색체 16 IL-4R alpha 부위의 유전자 변이가 관련이 있다. 이러한 현상은 알레르기 질환에서 IL-4 IL-13의 중요성과 일치하는 소견이다.

유전자연구에서 아토피와 11q13과의 연관성을 밝혀지었다. 이는 FcepsilonRI-beta 암호화한 부위로서, 비만세포 수용체 활동을 조절하는 것으로 알려져 있다. FcepsilonRI-beta 유전자 변이가 천식과 아토피피부염과 관계된다. 염색체 6번은 주조직적합항원 I II가 암호화되어 있고, 이는 알레르겐 면역반응의 정도와 특이도를 조절한다. 두드러기 쑥의 Amb a V와 진드기의 Der p1와 같은 특이 알레르겐의 IgE 반응은 MHC II와 연관되어 있다. 염증세포의 침윤에 영향을 주는 중요한 사이토카인인 TNF-alpha 또한 염색체 6번에 위치한다. TNF-alpha는 천식과 관련되어 있다.

2) 홍피증(erythroderma), 식품알레르기와 높은 IgE 수치와 관련된 Netherton 질병은 SPINK5 변이와 관련있다. SPINK5 유전자 변이는 아토피피부염과 천식 발달 위험성을 조절할 수 있다. SPINK5 유전자는 피부의 표피 바깥부위에서 표현되며 포도상구균(S. aureus)의 단백질 분해작용이나 Der p1과 같이 피부에 단백질 분해효소로 피부를 뚫고 알레르기 반응을 유도할 수 있는 알레르겐을 중화시키는 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 아토피피부염의 유전자 연구는 염색체 1q21 또한 주목을 받고 있다. 이 부위는 국소 염증반응과 표피와 케라틴형성세포(keratinocyte) 분화와 관련되어 있다.

천식 관련 의심 유전자를 찾기위한 위치클로닝(Position cloning) 연구에서 GPRA, ADAM33 DPP10을 확인하였다. 이러한 유전자의 기능은 아토피의 전통적인 기전과 맞지 않으므로 천식 기전에 새로운 통찰력을 제공할 것이라 여겨진다. GPRA는 기관지 상피세포와 평활근에 표현되며, 이는 천식에서 평활근과 상피세포 역할의 중요성을 암시한다. ADAM33는 기관지 평활근에 표현되며 기관지 평활근 비대 반응을 조절한다. DPP10은 어떤 케모카인과 연관되며 알레르기 염증 반응 조절 작용이 있다.

3) 또다른 관련 유전자로는 내재면역에서 패턴-인식 수용체가 포함된다. 이는 수지상세포난 상피세포에서 발현되며 이러한 수용체는 특이 미생물을 인식하는 것으로 알려져 있다. CD14 다형성과 Toll-like 수용제 2, T세포 면역글로불린 부위, Mucin 부위가 아토피피부염이나 기관지 천식과 관련이 있는 유전자로 알려져 있다. 이러한 결과는 위생가설을 지지하는 것으로서 미생물 자극이 초기 알레르기 질환에 영향을 줄 수 있음을 암시한다.

면역학의 발전()

면역계는 다른 학문과 같이 매력적인 학문임에 틀림없다. 면역학은 1796년 영국인인 에드워드 젠너(Edward Jenner)가 우두바이러스(Cowpox)천연두(Smallpox)를 예방한다는 보고로 시작되었다고 보통 설명하고 있다. 원리는 간단하다. 우두바이러스를 사람에게 투여하였더니 천연두가 걸리지 않았다는 것이다. 이를 종두법(vaccination)이라 불렀다. 종두법은 100년 후 지석영 1879년 부산에 있는 일본인 의원에서 배워 처음 실시하였으니 우리나라도 면역학이 생긴지 100년 이상이 흐른 것이다.

이후 의학계에는 두 명의 거장을 통해서 혁명적인 변화가 일어나기 시작하였다 . 이는 미생물의 자연 발생설을 부정하고 광견병 예방접종을 시행한 프랑스인 파스퇴르(1908년 러시아인 메치니코프와 함께 노벨상)와 인체 특이질병은 특정한 미생물에 의한다는 것을 증명한 독일인 로베르트 코흐(1905년 결핵에 대한 세포면역으로 노벨상)이다.

미생물의 발견에 의해서 미생물에 대한 인체내 반응에 대해 확인하고자 하는 연구가 있었는데 1890년 독일인 에밀 베링(1901년 노벨상)과 일본인 시바사부로 키타사토에 의해서백신접종을 받은 사람의 혈청에는 그 병원체에만 특이적으로 결합하는 물질이 존재한다라는 사실을 발표하였고 이것을항체라고 불렀다.

이렇게 하여 지난 100여년 전부터 면역학은 시작되었다. 이번 시간에는 면역학 분야에서 면역과잉반응과 인체내 자가 물질에 대한 면역 반응에 대한 분야를 공부할 것이다.

항원 (Antigen)이라 하면 미생물을 포함하여 인체 세포가 반응하게 되는 모든 물질을 말한다. 이때 항체를 생성하게 된다. 미생물이라 하면 4가지를 지칭하는데 이에는 세균 (Bacteria), 바이러스 (Virus), 곰팡이 (Fungus)기생충 (Parasite)이 있다. 항원은 항체와 대립되는 개념이지만 항체 생성 없이 포식세포(Phagocyte cells)에 의해 먹히고 소화되기도 한다. 이를 내재면역(Innate immune, 선천면역)이라고 한다. 적응면역(Adaptive immune)은 특이 항원에 항체가 만들어지고 특정 세포가 대응하는 것이다. 내재면역과 적응면역은 모두 백혈구의 활동에 의한 것이다.

미생물에 의한 감염에 대한 인체 반응을감염-면역이라 한다. 이는 기초면역시간에 배우게 된다. 체내에 종양이 발생하였을 때 항원으로 인식하여 반응하는 것을 연구하는 학문이 '종양-면역' 이다. 정신 신경계가 또한 면역과 관련이 있다는 것이 최근에 밝혀졌기에 이를정신신경-면역학문이라고 한다. 자기항원에 대해 자기항체를 만들어 나타나는 병이 '자가면역' 질환이고 이는 '알레르기' 질환 강의가 끝난 후에 강의가 이어질 것이다.

알레르기 반응이란 '알레르겐(알레르기항원)과 같은 비자기(non-self) 물질에 대한 면역학적인 과민반응'이다.

면역반응 4가지 분류

이를 Coombs and Gell 분류라고 하고 질병 기전을 이해하는데 도움이 될 수 있다. 4가지로 분류하며 각 질병을 이해하고 예제를 알고 있어야 한다.

- Type I ( 1 반응) :

기전 : IgE 매개 즉시반응 (IgE mediated acute reaction)

질병명 : 기관지 천식, 두드러기, 알레르기 비염, 아토피 피부염 과 아나필락시스

기전 설명 : 비만세포 표면에 IgE가 붙어있고 이곳에 알레르겐이 접촉하면 세포내 신호전달과정을 통해 비만세포 또는 호염기구에서 여러 물질을 분비, 생산해내어 나오는 반응

- Type II (제 2 반응) :

기전 : 항체 의존형 반응 (Antibody dependent reaction)

질병명 : 수혈반응, 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, Goodpasture 질환, 포창(pemphigus), 중증근무력증(myasthenia gravis), Thyroid toxicosis(Graves’ disease)

기전 설명 : 세포표면에 드러나 있는 항원기(Antigenic determinants)와 항체(IgG 또는 IgM)가 결합하여 보체계를 활성화하여 세포용해, 사멸과정을 밟게되는 면역반응을 말한다.

- Type III (제 3 반응) :

기전 : 면역 복합체 반응 ( Immune complex reaction)

질병명 : 혈청병, 혈관염, 사구체 신염, 전신성홍반성낭창, 류마토이드 관절염

기전 설명 : 세포외액에 항원과 항체가 결합하여 조직에 침착하여 독성을 나타내는 면역반응.

- Type IV (제 4 반응) :

기전 : 세포매개 지연반응 ( Cell mediated delayed type reaction)

질병명 : 접촉성 피부염, 결핵, 나병, 이식거부, 갑상선염, 악성빈혈, 1형 당뇨

기전 설명 : T 세포와 항원이 협동으로 여러 작용을 나타내는 면역반응.

4가지 반응 모식도

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면역반응 4가지를 보여주고 있다. 1반응이 IgE 매개된 반응이고 제 2반응은 보체 작용에 의한 IgG, IgM의 반응을 보이고 있다. 3반응은 항원-항체 반응이고 제 4반응은 T세포 반응을 보여준다.

A) 1형 반응

가장 많이 알려진 반응이다. 먼저 알레르겐에 노출되어 인식되고 IgE가 만들어진다. 이는 표적조직의 비만세포(mast cell)나 호염기구(Basophil)에 들어붙어 있다가 새롭게 항원에 노출이 되면 세포에서 여러 화학물질을 쏟아내므로서 반응이 일어나는 것이다. 이러한 질병에는 기관지 천식, 두드러기, 알레르기 비염, 아토피 피부염아나필락시스가 있다.

알레르기 비염에 대해 생각해보자. 어떤 사람이 곰팡이 포자(Asp f 1)에 의해 비염이 악화된다. 그는 자동차에 타기만 하면 콧물이 나고 재채기를 한다. 허구한 여름날에도 그는 코 막혀서 감기앓느냐는 소리를 자주 듣는다. 어느날 친구를 만나기 위하여 지하철을 타게 되었다. 지하철에는 곰팡이가 많이 부유한다는 뉴스가 있었다. 지하철을 타고 가다 그는 콧물과 재채기, 코가 간지러움을 느꼈다. 이런 상황에서 면역학적으로 그의 코에서는 어떤 반응이 일어났을까 ?

이를 체내에서 항원과 항체의 반응을 설명하면 다음과 같다.

공기 중에는 많은 수의 알레르겐과 바이러스, 세균들이 돌아다닌다. 이 중에는 곰팡이에서 떨어져 나온 포자가 있고 공기 중에 부유하던 곰팡이 포자가 숨을 쉬는 알레르기 비염을 앓는 사람의 코 점막에 달라붙게 된다. 코 점막에는 많은 수의 비만세포가 있다. 이 세포에 붙어있던 항체의 일종인 IgE는 즉시 곰팡이 포자에 대해 민감하게 반응을 보이게 된다. IgE가 서로 교차반응이 일어나며 비만세포내로 신호전달을 한다. 곰팡이 포자를 퇴치하기 위해 비만세포는 바로 화학물질을 분비할 것이다. 이에는 콧물과 재채기를 유발하는 히스타민과 류코트리엔과 같은 화학물질이 포함된다.

이런 화학물질을 억제하는 약이 감기약에 쓰이는 항 히스타민제재와 알레르기 비염에 쓰이는 항류코트리엔 약들이다. 코 점막에 보이지 않는 화학물질의 이러한 갑작스런(폭발적인) 분비로 인해, 당황한 그는 한 손에 티슈를 웅켜쥐고 코를 훌쩍이며 친구를 만나게 된다.

B) 2형 반응

세포표면에 항원 (Antigenic determinants) 이 노출되어 있다면 항체가 이를 인식하게 되고 보체계가 활성화되어 항원이 표시되어 있는 세포를 식균작용이나 NK 세포로 죽이는 반응이다. 이에 관여하는 항체는 IgG 또는 IgM 이다. 드물게 IgA가 관여를 한다. 만일 항원이 적혈구에 있다면 적혈구가 깨지면서 용혈이 일어날 것이고, 혈소판에 있다면 혈소판 감소증이 일어날 것이다. 이러한 기전에 의한 질병에는 수혈반응, 용혈성 빈혈 , 혈소판 감소증, Goodpasture 질환, 천포창(pemphigus), 중증근무력증(myasthenia gravis), Thyroid toxicosis(Graves’ disease) 가 있다.

예를 수혈 부작용을 들어보자. A형인 사람이 B형인 사람에게서 수혈을 받게 되면 B형 적혈구에 나타난 B형 항원을 A형 혈청에 있는 B형 항체가 인식하고 이에 보체계가 활성화되어 일어나게 된다.

Goodpasture 증후군은 기저막(basement membrane)의 제4형 콜라겐 a3 사슬에 대한 항체가 생겨 이 항체가 신 사구체 기저막이나 폐포 기저막에 결합하여 염증반응을 일으킨다.

수용체에 대한 자가항체가 만들어지어 수용체의 기능을 자극하거나 억제하여 질환을 유발할 수 있다. 이러한 수용체의 항체가 길항제 (antagonist) 또는 작용제(agonist) 역할을 할 수 있으며 이를 따로 분류하기도 한다(II b 또는 Type 1/7 ; 4가지 분류에서는 IIa/IIb로 나뉘고 이를 IIb로 하며, 면역반응을 7가지 종류로 나눌 때에는 Type 1 임을 의미한다. 이에대한 자세한 설명은 '면역반응을 7종류로 세분할 있다' 항목을 보라).

이에는 Graves 질환, 중증근무력증, 인슐린 저항성 당뇨병 (Insulin resistant Diabetes), Hypoglycemia 와 일부 만성 두드러기가 있다.

Graves 질환은 TSH 수용체에 대한 자가 항체로 갑상선 기능 항진증이 나타난다. 중증근무력증 (Myasthenia gravis) NM 접합부위에 존재하는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 α 사슬에 대한 자가 항체가 생겨서 신호전달이 억제되고 근 무력증이 나타나는 것이다. 인슐린 저항성 당뇨병(Type IIb)은 인슐린 수용체에 대한 길항제가, 저혈당증은 인슐린항체 작용제가 발현된 것이다. 만성 두드러기 일부 환자에서는 FceRI-α의 자가항체 IgG가 만들어지어 이 항체가 분비를 증가시켜 반응이 일어난다.

- 항체 매개 세포독성반응 (IIa)

      • 보체 활성화를 통한 Opsonization,
      • 보체 Membrane attack complex(MAC ; C5-9)에 의한 용혈작용(lysis)
      • ADCC(Antibody dependent cell mediated cytotoxicity)

- 생물학적(biological) 기능을 가진 분자 들의 작용제, 길항제 역할(IIb, 1/7)

      • 작용제 : 저혈당증, 만성두드러기 일부, Graves disease
      • 길항제 : Type IIb 당뇨병, 중증근무력증

Opsonization이란 20여개의 보체가 연쇄적으로 작용하여 항원을 둘러싼 후 대식세포의 C3b 수용체와 결합하여 항원을 분해하기 쉽도록 하는 작용. 예를들어 혈소판 감소증 환자에서 혈소판에 항체가 붙고 이에 보체가 작용하여 대식세포 작용으로 혈소판을 없애는 기전. 용혈작용(Cell lysis) 보체가 활성화되고 보체 MAC 작용으로 세포에 구멍을 뚫어서 세포를 죽이는 작용이다. 예를들어 적혈구에 페니시린이 붙어 있고 Anti-penicilloyl 항체가 붙고 이에 따라 보체가 활성화되며 MAC 작용으로 적혈구를 파괴시키는 작용이다. 이를 Penicillin-induced autoimmune hemolytic anemia 라 한다. ADCC 작용이란 항원과 항체가 붙고 보체가 활성화되어 NK세포나 대식세포의 작용에 의해 Cell Toxicity를 주어 작용한다. 예를들어 갑상선 질환에서는 항갑상선항체(anti thyroid Ab)에 항체결합반응을 하여 갑상선염을 일으킨다. 또 다른 예로는 기생충이 침범하였을 때 기생충에 IgG가 붙고 이에대한 FcgRII를 가진 호산구가 결합하여 기생충에 독성 작용을 하는 것이다.

C) 3형 반응

항원과 항체가 결합하여 조직에 침착하여 독성을 나타내는 면역반응(면역복합체)이다. 이에는 혈청병, 혈관염, 사구체 신염전신성홍반성낭창, 류마토이드 관절염과 같은 자가면역질환이 속한다. 가장 많이 알려진 반응은혈청병(Serum sickness)이다. 체내에 이질적인 단백질이나 혈청을 투입하면 이에 대한 항체가 생성되고 이 항원-항체 결합체가 조직에 침착되어 병을 일으키는 것이다. 혈청병은 Pirquet Schick이 디프테리아를 치료하기 위해 말에다 디프테리아 독소를 주사하고 이에대한 항체를 얻어 인체에 투여한 후 증상이 발현되어 기술하면서 알려졌다. 1900년대 초 백신이라는 개념이 어설프게 소개되면서 많은 의사들은 감염병을 조절하기 위해서 종두법과 같은 방법으로 백신제조 하고 치료를 하였다. 이에는 필연적으로 이종 단백질이라고 할 수 있는 동물 혈청이 사용되었고 당시 25% 이상의 심각한 부작용과 사망률을 기록하게 된다.

이러한 복합체가 혈관에 침착하면 혈관염이 생기게 되고 콩팥에서는 사구체 신염 이 생기게 된다. 관절에도 생기고 피부를 비롯한 전신에 증상이 나타나게 된다. 이러한 면역복합체는 쉽게 포식세포에 의해서 제거되는데 다량의 항원이 들어왔거나 항원이 제거하는데 실패하여 지속적으로 항원이 체내에 존재할 때 혈청병이 일어나게 된다. 예를 들어 세균성 심내막염과 만성 바이러스성 간염이 혈청병과 비슷한 증세가 나타나게 된다. 또한 자가 면역질환인 전신성홍반성낭창과 류마토이드 관절염도 이와 같은 면역기전에 의하여 증상이 발현된다. 일부 흡입 알레르겐에 의해서 IgG 반응이 일어나게 되는데 폐의 폐포벽에 면역복합체가 형성되어 폐기능에 문제를 발생시킨다. 이에는 농부폐(Farmer’s lung)와 같은 과민성 폐장염 이 속한다. 국소적인 혈청병의 모델로는 Arthus reaction 이 있다. 피부에 항원을 주입하면 항체와 함께 면역 복합체를 형성하고 보체가 활성화되고 백혈구의 Fc 수용체에 부착되어 백혈구에서 화학물질이 분비되어 국소적 염증 반응이 일어나며 주사한 자리 근처에 작은 동맥에 혈관염이 생기는 것이다.

D) 4형 반응

외부항원을 T 세포가 인식하여 일어나는 면역반응을 말한다. 이는 B세포를 통한 항체와 관련이 없기에 세포매개면역반응 (Cell mediated reaction) 이라 불린다. 항원이 들어오면 특이 T세포를 만들기 위한 분화, 분열에 시간이 필요하며, 면역반응이 일어나기 위해서는 며칠이 소요되기에 지연성 면역반응 (Delayed type reaction)이라고도 한다. 가장 흔한 반응의 지표는 결핵에 대한 튜버클린 반응(Tuberculin reaction)이다. 이를 해석하는데 48-72시간이 필요하다.

피부에 결핵 단백질을 소량 투입하면 이를 없애기 위해 랑게르한스와 같은 수지상세포가 국소 림프절로 이동하여 T세포에 항원을 전달하게 되고 활성화된 T세포가 국소부위로 이동하여 항원을 없애기위한 반응을 보이게 된다. 이런 반응을 보이는 대표적인 질환으로는 접촉성 피부염, 결핵, 나병(한센병), 이식거부, 갑상선염, 악성빈혈, 1형 당뇨가 있다.

가장 흔하게 설명하고 발생하는 것은 옻나무(Ivy)에 의한 접촉성 피부염이다. 이 독성물질이 피부에 닿으면 Th1세포 반응이 주로 염증반응에 기여하게 된다. 이외에도 다양한 화학물질에 의해서 접촉성 피부염이 일어날 수 있다.

접촉성 피부염이 CD4 세포(주로 Th1) 반응이라고 할 수 있으며 악성빈혈과 제 1형 당뇨와 같은 경우는 CD8 세포 반응이다. 인슐린을 분비하는 세포(pancreatic islet cell) MHC I을 표현하고 이에 CD8세포가 반응하여 세포자멸(apoptosis)를 일으키는 것이다. 악성 빈혈 환자의 90% Antiparietal 세포 항체를 가지고 있다.

T 세포 반응이 주로 일어나기 보다는 병리학적으로 육아종(Granuloma)를 형성하는 질병이 있다. 이에는 결핵, 나병, 기생충 감염, 베릴륨증(Berylliosis)와 석면증(asbestosis) 가 있다. 결핵균, 나균 또는 석면과 베릴륨같은 물질을 대식세포가 처리 또는 소화하지 못하고 T세포가 지속적으로 동원되어 일어나는 반응이다. 그러므로 제 4형 반응을지연반응형육아종형(Granulomatous reaction)’으로 나누기도 한다.

    • 지연반응형 : 튜버클린 반응, 접촉성 피부염, 이식거부, 갑상선염, 악성빈혈, 1형 당뇨
    • 육아종형 : 결핵, 나병, 기생충감염, 베릴륨증, 석면증

용어 정의

알레르기 관련 용어정의(Allergy 2001;56:813)

과민증(Hypersensitivity)

1.    알레르기 과민도(Allergic hypersensitivity)

1.    IgE 매개반응

1.   -아토피성(non-atopic)

1.   벌독

2.    기생충

3.    약물

4.   기타

2.    아토피성(atopic)

2.    Non-IgE 매개반응

2.   비 알레르기성 과민도(non Allergic hypersensitivity)

과민증(hypersensitivity)은 정상인에서는 관용되는 어떤 특정한 자극에 노출됨으로써 객관적으로 재현 가능한 증상 또는 증후가 유발되는 것이다. 과민반응이란 알레르기보다 더 넓은 범위로 사용한다. 이는 면역학적 기전에 의하지 않고도 일어날 수 있는 여러 증폭된 증상, 반응을 말한다.비 알레르기성 과민증 : 이는 면역학적 기전이 증명되지 않은 과민증을 기술하기 위한 용어이다.(유럽학회 정의)

학습목표

    • 1093. 과민성 반응(hypersensitivity reaction)을 분류하고 각 유형별 질환을 2가지 이상 열거한다.
    • 1094. 보체 활성화의 고전경로와 대체경로를 비교한다.
    • 1095. 보체 활성화에 의한 세포막 용해 기전을 설명한다.
    • 1096. 보체 활성 경로의 조절 기전을 설명한다.
    • 1097. 세포매개 면역반응에 관여하는 작동세포를 열거한다.
    • 1098. 세포매개 세포독성의 기전을 열거한다.
    • 1099. 알레르기 염증반응에 관여하는 세포의 종류와 작용을 기술한다.
    • 1100. 주요 알레르겐의 종류와 특성을 설명한다.
    • 1101. 조기 및 후기 알레르기 반응의 차이를 설명한다.
    • 1102. 아토피성 알레르기와 비아토피성 알레르기의 차이를 설명한다.
    • 1103. 소아 알레르기 질환의 알레르기 행진(allergic march)을 설명한다.

 

 

 
100자평 쓰기  이름: 입력일:2020-12-04 
 
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